这篇文档属于类型b，是一篇发表在《Nature Reviews | Molecular Cell Biology》上的综述论文，由英国牛津大学生物化学系的Neil P. Blackledge和Robert J. Klose共同撰写，于2021年12月发表。论文题目为《The molecular principles of gene regulation by Polycomb repressive complexes》，系统总结了哺乳动物中Polycomb抑制复合物（PRC）在基因调控中的分子机制。以下是论文的主要内容和观点：
Polycomb抑制系统由两类核心复合物组成：PRC1和PRC2。
- PRC1通过其E3泛素连接酶活性催化组蛋白H2A第119位赖氨酸的单泛素化（H2AK119ub1）。
- PRC2则通过甲基转移酶活性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）。
这两类复合物在基因组上协同作用，形成Polycomb染色质域（Polycomb chromatin domains），其特征是高水平的H2AK119ub1、H3K27me3和Polycomb复合物富集。这些域通过抑制转录调控基因表达，对发育和细胞命运决定至关重要。
支持证据：
- 早期在果蝇中的研究发现，Polycomb基因通过抑制同源异型基因（Hox genes）调控体轴发育。
- 哺乳动物中，PRC1和PRC2的缺失会导致胚胎发育异常和基因表达失调。
哺乳动物中Polycomb复合物的靶向机制比果蝇更复杂，主要包括以下三种方式：
部分PRC1复合物（如PCGF6-vPRC1）通过整合DNA结合蛋白（如MGA和E2F6-DP1）直接识别特定DNA序列（如E-box或T-box motif），从而靶向特定基因组位点。
长链非编码RNA（lncRNA）如Xist、Airn和Kcnq1ot1可通过结合异质核核糖核蛋白K（hnRNPK）招募Polycomb复合物，介导X染色体失活和基因组印记。
PRC1（通过KDM2B的CXXC结构域）和PRC2（通过PCL蛋白的翼状螺旋结构域）能够特异性结合非甲基化的CpG岛，从而靶向约70%的哺乳动物基因启动子区域。
支持证据：
- 实验显示，人工插入CpG岛可招募Polycomb复合物，但仅在转录沉默的位点形成染色质域。
- KDM2B或PCL蛋白的缺失会显著减少Polycomb复合物在CGI的富集。
Polycomb染色质域的形成依赖于PRC1和PRC2之间的反馈机制：
1. PRC1的H2AK119ub1标记被PRC2的JARID2和AEBP2亚基识别，激活PRC2的甲基转移酶活性，促进H3K27me3沉积。
2. H3K27me3进一步被PRC1的CBX蛋白识别，形成正反馈循环，扩大染色质域的覆盖范围。
3. 转录活动抑制Polycomb域形成：活跃转录的基因通过 nascent RNA竞争性结合PRC2、组蛋白修饰（如H3K4me3和H3K36me3）以及染色质重塑因子（如BRG1）拮抗Polycomb复合物的功能。
支持证据：
- 实验表明，抑制转录可导致PRC2在CGI的稳定结合和H3K27me3水平升高。
- PRC1催化活性缺失会破坏染色质域的形成，即使PRC1仍能结合靶位点。
Polycomb系统通过以下方式调控基因表达：
- 转录抑制：H2AK119ub1可能通过阻碍转录起始复合物的组装或Pol II的延伸直接抑制转录；H3K27me3则通过招募抑制性阅读蛋白（如BAHD1）或甲基化非组蛋白底物（如GATA4）间接抑制基因表达。
- 基因激活：在特定背景下，PRC1可通过形成染色质拓扑结构促进增强子-启动子相互作用，辅助基因激活。
支持证据：
- 在胚胎干细胞中，PRC1催化活性的缺失导致数千个Polycomb靶基因的异常激活。
- PRC2抑制剂处理会降低H3K27me3水平并解除基因沉默。
Polycomb系统通过形成双稳态染色质状态（bistable chromatin states）在发育中发挥关键作用：
- 在沉默基因上，Polycomb染色质域抵抗低水平转录激活信号，维持细胞身份。
- 在分化过程中，持续的激活信号可触发染色质状态从Polycomb域向Trithorax域（富含H3K4me3）的转换，实现基因的快速诱导。
未来研究方向：
- 揭示Polycomb染色质域如何精确调控转录机器的活性。
- 探索Polycomb系统在特定组织或疾病（如癌症）中的异质性功能。
这篇综述不仅深化了对Polycomb系统的理解，也为发育生物学和疾病研究提供了重要框架。