本研究由Thomas Kerl、Florian Berger和Hans-Günther Schmalz等人完成，他们来自德国科隆大学化学系（Department of Chemistry, University of Cologne）。该研究成果以通讯（Communication）形式发表于Chemistry – A European Journal，于2016年1月27日在线发表，具体卷期为Chem. Eur. J. 2016, 22, 2935–2938。本文报道了抗病毒天然产物鱼腥草素B（houttuynoid B）的首次全合成。

从学术背景来看，病毒感染如流感、肝炎、艾滋病和登革热等仍然是全球范围内导致死亡的主要原因之一，开发新型高效抗病毒药物是科学研究中的重要挑战。天然产物在新药发现中占有重要地位，而鱼腥草素类化合物（houttuynoids）则是一组从中国传统药用植物鱼腥草（Houttuynia cordata）中分离得到的黄酮苷类天然产物。2012年，Yao等人首次从鱼腥草中分离并鉴定了鱼腥草素A和B。研究表明，鱼腥草素类化合物是鱼腥草发挥抗病毒活性的重要物质基础，其中鱼腥草素A和B对单纯疱疹病毒（herpes simplex virus）的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为23.5 μM和57.7 μM。从生物合成角度看，鱼腥草素类化合物在C-3位均带有β-半乳糖氧基单元，推测其生源前体为槲皮素（quercetin）和3-氧代十二醛（houttuynin）。由于这类化合物具有显著的抗病毒活性，且天然来源十分有限，因此成为化学合成的重要目标分子。然而，在本研究之前，鱼腥草素类化合物尚未被成功合成。其主要原因在于结构上的特殊性——例如鱼腥草素A和B中的苯并呋喃（benzofuran）单元——使一些常规合成策略难以实施。作者在文中提到，他们实验室的初期实验表明，通过金属化或卤代反应对适当保护的槲皮素衍生物在C-2’位进行区域选择性官能化无法实现；同时，在多种已有条件下向3型中间体C-3位引入含氧取代基的尝试也均告失败，可能是由于苯并呋喃片段的强给电子效应所致。

针对上述合成难题，作者设计并成功实现了一条高效的鱼腥草素B全合成路线。逆合成分析的核心策略是利用Baker–Venkataraman重排/环化反应来构建色酮（chromenone）核心骨架，而且该反应所使用的底物（4型化合物）已经含有糖基氧取代基。该酯中间体4可由苯并呋喃结构单元5与羟基苯乙酮衍生物6通过酯化反应获得。实际合成从3,4-二羟基苯甲醛（3,4-dihydroxybenzaldehyde）出发。首先，作者按照文献方法并稍加改进制备了已知的2-碘-3-羟基苯甲醛衍生物8。具体操作为：将3,4-二羟基苯甲醛与苄溴在碳酸钾存在下于丙酮中回流，得到单保护产物；随后与一氯化碘（ICl）反应，以高产率获得区域纯的碘代物8。另一方面，作者从癸醛（decanal）出发，通过Corey–Fuchs反应制备了1-十一炔（1-undecyne）。在10 mol% Pd(PPh₃)₂Cl₂和CuI催化下，以三乙胺为碱，在DMF中加热碘代酚8与炔烃10，顺利发生Sonogashira偶联/5-endo-dig环化串联反应（domino reaction），以51%的分离收率得到苯并呋喃化合物11。随后，醛基经Pinnick氧化转化为羧酸，得到苯并呋喃结构单元5a。为了便于后续酯化，作者将5a进一步转化为1-羟基苯并三唑（HOBt）活化酯12，该活化酯稳定性好，可存放数月而无明显分解。

第二个关键结构单元6a的合成从廉价易得的天然产物白杨素（chrysin）出发。白杨素经双O-苄基化保护后，按照Caldwell等人的方法通过逆羟醛反应（retro-aldol reaction）降解，得到相应的苯乙酮衍生物14。随后，通过Rubottom条件下的α-氧化反应引入羟基，得到α-羟基苯乙酮15。尽管该步收率并不高，但该方法可放大至多克级规模，为后续反应提供了可靠的原料。最后，在BF₃·乙醚（BF₃·OEt₂）作为路易斯酸的条件下，将醇15与全乙酰化β-半乳糖反应，以良好收率完成了β-半乳糖基的安装，得到邻羟基苯乙酮结构单元6a。

在获得两个关键结构单元之后，作者首先尝试在Steglich条件下将酸5a与酚6a直接酯化，但仅观察到酸酐的生成。随后改用HOBt活化酯12，在氢化钠存在下于四氢呋喃中0 ℃反应，以76%的收率成功获得了芳基酯17。接下来，作者对关键转化——Baker–Venkataraman重排/环化反应进行了验证。在碳酸钾作为碱、四丁基溴化铵（TBAB）作为相转移催化剂的存在下，于甲苯中加热酯17，反应顺利发生Baker–Venkataraman重排，并伴随中间体1,3-二酮的原位环化，经纯化后以57%的收率得到色酮化合物18。

最后是脱保护步骤。作者采用钯碳催化氢解的方法，在四氢呋喃和乙醇混合溶剂中顺利断裂苄基醚保护基，所得粗产物直接用于下一步反应。糖基部分的乙酰基保护则通过甲醇钠的甲醇溶液处理脱除，最终以近定量收率（两步共99%）得到天然产物鱼腥草素B。合成样品的¹H NMR和¹³C NMR谱图与文献报道的天然鱼腥草素B谱图完全吻合。

本研究首次完成了鱼腥草素类天然产物中一个成员的全合成。从3,4-二羟基苯甲醛出发，合成路线最长线性步骤仅为9步，总收率达到11%。该合成中的关键策略包括：第一，通过Sonogashira偶联/5-endo-dig环化串联反应构建苯并呋喃体系；第二，采用稳定的HOBt活化酯作为芳基酯化的结构单元；第三，在已带有（保护态）半乳糖氧基取代基的情况下，利用Baker–Venkataraman重排/环化反应建立黄酮骨架。作者认为，所建立的合成策略将有助于其他天然及非天然鱼腥草素类化合物的合成，并为进一步的生物学评价和抗病毒药物研发奠定基础。

本研究的亮点在于：首次实现了结构复杂的抗病毒黄酮苷类天然产物鱼腥草素B的全合成；在合成设计中，成功克服了苯并呋喃片段对常规区域选择性官能化的不利影响；采用稳定的HOBt活化酯和Baker–Venkataraman重排/环化串联策略，有效构建了带有糖基的全官能化黄酮骨架。此外，文中还指出，半乳糖部分的苄基保护在常规氢解条件下难以脱除，因此采用了混合保护基策略，最终保证了合成的成功。该工作不仅为鱼腥草素类天然产物的化学合成提供了可行路线，也为结构类似物的制备和抗病毒活性研究提供了重要的方法学参考。