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铜催化对映选择性炔丙基取代反应的研究
作者及机构
本研究由Jiang-Shan Ma、Han-Yu Lu、Ye-Wei Chen、Wei-Cheng Zhao、Yu-Ze Sun、Rui-Peng Li、Hu-Xiao Wang、Guo-Qiang Lin和Zhi-Tao He共同完成。研究团队来自中国科学院上海有机化学研究所、上海科技大学和杭州高等研究院。该研究于2023年1月发表在《Nature Synthesis》期刊上。
学术背景
本研究属于有机合成化学领域，特别是过渡金属催化的不对称取代反应。不对称烯丙基取代（allylic substitution）和炔丙基取代（propargylic substitution）在构建不饱和C-C键邻近的立体中心方面已有广泛应用。然而，将这两种反应合并为炔丙基烯丙基取代（alkynylallylic substitution）的研究相对较少，主要是由于同时控制区域选择性和立体选择性的挑战。本研究旨在开发一种对映选择性的炔丙基烯丙基取代反应，以合成一系列富含对映体的1,4-烯炔（1,4-enyne）化合物。
研究流程
1. 反应开发
研究团队以消旋的1,3-烯炔（1,3-enyne）电性体和胺核性体为底物，在铜催化下进行分子间炔丙基烯丙基取代反应。通过一系列条件优化，确定了最佳反应条件：使用[(CuOTf)2·toluene]（2 mol%）和手性配体L6（12 mol%）作为催化剂，以Et2NMe和LiOTf为添加剂，在m-二甲苯/甲醇（5/2）溶剂中室温反应24小时。
底物范围拓展
研究团队测试了多种二级胺核性体，包括哌嗪、吗啉和哌啶等环状胺，以及带有不同官能团的胺核性体，如环丙烷、氨基酸衍生物、烯烃和端炔等。此外，还测试了多种1,3-烯炔电性体，包括带有OBn、卤素、烷氧羰基、氰基、硝基、CF3和OCF3等取代基的芳基烯炔。结果表明，这些底物均能高效地进行反应，生成高区域选择性和对映选择性的1,4-烯炔产物。
脱羧炔丙基烯丙基取代
研究团队还开发了脱羧炔丙基烯丙基取代反应。通过使用更强的碱N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）和更高的反应温度（40°C），成功实现了脱羧反应，生成1,4-烯炔产物。该反应对多种带有不同取代基的氨基甲酸酯烯炔底物均表现出高效的反应性和选择性。
反应机理研究
通过X射线晶体学和动力学研究，研究团队揭示了Cu(I)和Cu(II)催化剂的反应机理。Cu(I)催化剂通过双核铜配合物进行反应，而Cu(II)催化剂则通过单核铜配合物进行反应。动力学研究表明，反应速率受Cu-烯炔中间体形成步骤的限制。
主要结果
1. 分子间炔丙基烯丙基取代反应
在最佳反应条件下，多种胺核性体和1,3-烯炔电性体均能高效地进行反应，生成高区域选择性和对映选择性的1,4-烯炔产物。例如，使用Cu(I)催化剂时，产物3a的产率为77%，区域选择性比（r.r.）>20:1，对映选择性比（e.r.）为99:1；使用Cu(II)催化剂时，产物3a的产率为90%，r.r.>20:1，e.r.为99:1。
脱羧炔丙基烯丙基取代反应
在优化条件下，多种氨基甲酸酯烯炔底物均能高效地进行脱羧反应，生成高区域选择性和对映选择性的1,4-烯炔产物。例如，产物3a的产率为81%，r.r.>20:1，e.r.为97:3。
反应机理
动力学研究表明，反应速率受Cu-烯炔中间体形成步骤的限制。X射线晶体学分析表明，Cu(I)和Cu(II)催化剂分别通过双核和单核铜配合物进行反应，这为反应机理提供了新的见解。
结论
本研究开发了一种铜催化的对映选择性炔丙基烯丙基取代反应，成功合成了多种富含对映体的1,4-烯炔化合物。该反应具有广泛的底物适用性、高区域选择性和对映选择性，并且在空气和水分存在下仍能高效进行。研究还揭示了Cu(I)和Cu(II)催化剂的反应机理，为过渡金属催化的不对称取代反应提供了新的研究思路。该研究在有机合成化学领域具有重要的科学价值和应用潜力，特别是在药物合成和天然产物合成中的应用前景广阔。
研究亮点
1. 开发了一种新颖的铜催化的对映选择性炔丙基烯丙基取代反应，填补了该领域的研究空白。
2. 揭示了Cu(I)和Cu(II)催化剂的反应机理，为过渡金属催化的不对称取代反应提供了新的理论支持。
3. 反应在空气和水分存在下仍能高效进行，具有较高的实用性和可操作性。
4. 通过脱羧炔丙基烯丙基取代反应，进一步拓展了反应的适用范围和合成潜力。
其他有价值的内容
研究团队还进行了克级规模的合成实验，验证了该反应的实用性和可扩展性。此外，通过多种生物活性分子的修饰实验，展示了该反应在药物合成中的潜在应用价值。
这篇报告详细介绍了该研究的背景、流程、结果和结论，突出了其科学价值和创新点，适合向其他研究人员推广和介绍该研究。