本文属于类型a，是一篇原创研究论文。
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一、研究概览
本研究由来自厦门大学药学院、医学院以及加拿大多伦多大学等机构的研究人员合作完成。主要作者包括Peiran Wang、Yedong Tang、Xueling Zhao等，通讯作者为Haibin Wang、Zhongxian Lu、Haili Bao与Shuangbo Kong。该研究成果于2025年11月10日在线发表于国际知名学术期刊《Advanced Science》。
二、研究背景与科学问题
蜕膜化（decidualization）是哺乳动物早期妊娠过程中的一个关键事件，它涉及子宫内膜基质细胞（endometrial stromal cells）向分泌型蜕膜细胞（decidual cells）的高度程序化分化和显著的生化重塑。这一过程对维持胚胎发育、提供营养及免疫耐受微环境至关重要，蜕膜化异常常导致复发性流产等严重妊娠疾病。
已有研究表明，蜕膜化伴随着剧烈的代谢重编程以满足能量和物质需求，其中糖代谢的作用已被广泛证实。然而，脂质代谢（lipid metabolism）在体内蜕膜化进程中的功能及其分子调控机制仍知之甚少。此前的研究观察到蜕膜细胞中存在脂质积累，但脂质的合成与分解是如何被精确调控的，以及这些代谢变化如何影响蜕膜细胞的命运，是领域内尚未解决的关键科学问题。因此，本研究旨在探索脂质代谢在蜕膜化中的动态过程、调控机制及其生物学功能。
三、研究流程与实验方法
为揭示脂质代谢在蜕膜化中的作用及机制，研究人员设计并执行了系统性的实验流程，主要分为以下几个部分：
首先，研究人员通过对妊娠第5天至第8天的野生型小鼠子宫切片进行油红（oil red）染色和免疫荧光（immunofluorescence）染色，观察脂滴（lipid droplets）的动态变化；并通过脂质组学（lipidomics）分析，绘制了蜕膜化终末分化期的脂质重塑图谱。为了寻找调控脂滴降解的关键分子，他们从妊娠第7天的小鼠子宫中分离了富含脂滴的原代蜕膜细胞，并应用了靶向发育相关信号通路的小分子抑制剂库进行筛选。
在初步筛选出糖原合成酶激酶3（Gsk3）作为潜在靶点后，研究者构建了子宫特异性敲除Gsk3β基因的小鼠模型（Gsk3β(d/d)）。他们将Gsk3β(flox/flox)小鼠与孕酮受体（Pgr）驱动的Cre工具小鼠（Pgr(Cre/+)）交配，实现了在子宫内特异性删除Gsk3β。利用该模型和对照小鼠，研究者系统评估了Gsk3β缺失对雌性小鼠生育力、胚胎着床、脂滴降解和蜕膜细胞分化的影响。实验技术包括油红染色、甘油三酯（triglyceride）定量、透射电子显微镜（transmission electron microscopy）观察脂滴与线粒体的接触，以及RNA测序（RNA-seq）分析基因表达谱的变化。
接着，为阐明下游分子机制，研究者通过免疫荧光、蛋白印迹（western blot）、免疫共沉淀（co-immunoprecipitation）联合液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）等技术，鉴定了Gsk3β的相互作用蛋白环指蛋白213（Rnf213），并在体外细胞系中详细研究了Gsk3β对Rnf213的磷酸化依赖型降解调控，以及该降解过程如何影响脂肪甘油三酯脂肪酶（Atgl）在脂滴上的定位。
最后，为了探究脂解释放的脂肪酸的最终生物学功能，研究者对Gsk3β(f/f)和Gsk3β(d/d)小鼠的蜕膜组织进行了代谢组学（metabolomics）和定量脂质组学分析，检测了关键代谢物乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的水平。通过蛋白质印迹和基于靶向切割与标记（CUT&Tag）技术的全基因组组蛋白乙酰化修饰分析，并结合RNA-seq数据进行整合分析，最终确定了受影响的组蛋白乙酰化和转录调控的下游靶基因，如紧密连接蛋白3（Cldn3）和膜联蛋白A8（Anxa8）。
四、主要研究结果
研究结果揭示了从脂滴降解到表观遗传调控的一条完整分子通路。
结果一：Gsk3β是调控蜕膜化过程中脂解作用的关键分子。 研究发现，在小鼠早期妊娠期间，蜕膜细胞中的脂滴经历了一个先积累后快速降解的动态过程：脂滴在第5天到第7天积累，在第7天到第8天的终末分化阶段迅速分解。脂质组学分析证实了这一阶段甘油三酯的显著下调。通过使用小分子抑制剂筛选原代蜕膜细胞，研究人员发现抑制Gsk3会阻碍脂解过程。随后的体内实验证实，在子宫特异性Gsk3β敲除小鼠中，从妊娠第7天到第8天，蜕膜细胞的脂滴未能正常降解，导致甘油三酯水平异常升高，证实了Gsk3β是体内调控脂解的必需因子。
结果二：子宫缺失Gsk3β导致蜕膜细胞终末分化缺陷和胚胎致死。 Gsk3β的缺失导致了严重的生殖表型。虽然胚胎着床和早期蜕膜反应能够正常启动，但到妊娠第8天时，敲除小鼠的蜕膜细胞出现分化异常，表现为细胞核变小、过度增殖（Ki-67和PH3信号增强）以及蜕膜化标志物Dtprp表达下降。RNA测序分析显示，下调的基因主要富集在脂质代谢相关通路。这些缺陷最终导致胚胎发育迟缓，并在妊娠中期出现严重的出血和胚胎吸收，即流产。这一系列结果证明了Gsk3β调控的脂解对于蜕膜细胞完成终末分化和维持成功妊娠至关重要，且这种作用独立于卵巢甾体激素的影响。
结果三：Gsk3β通过非经典Wnt通路降解Rnf213来促进Atgl定位和脂解。 机制上，研究排除了经典的Wnt/β-catenin信号通路在其中的作用。随后，研究人员鉴定了一个全新的机制：Gsk3β通过磷酸化Rnf213蛋白的T302位点，促进其通过分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA）途径进行溶酶体降解。在生理状况下，这会导致Rnf213蛋白水平下调。由于Rnf213会与脂肪甘油三酯脂肪酶（Atgl）竞争脂滴上的定位空间，其降解便允许Atgl有效地定位到脂滴表面，从而启动脂解过程。而在Gsk3β缺失的小鼠中，Rnf213蛋白异常积累，抑制了Atgl在脂滴上的定位，从而阻断了脂解。
结果四：脂解来源的脂肪酸经β-氧化影响乙酰辅酶A水平和组蛋白乙酰化。 研究发现脂滴分解后，释放的游离脂肪酸进入线粒体进行β-氧化（β-oxidation），其代谢产物乙酰辅酶A的水平在野生型小鼠蜕膜化终末阶段显著升高。而在Gsk3β敲除小鼠中，由于脂解受抑制，乙酰辅酶A水平显著降低。乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化（histone acetylation）的底物。进一步的CUT&Tag和RNA-seq整合分析证实，乙酰辅酶A供应的减少导致蜕膜细胞中全基因组范围的组蛋白H3乙酰化（包括H3K9和H3K27等位点）水平下降，进而抑制了包括Cldn3和Anxa8在内的关键蜕膜化相关基因的转录激活。
五、研究结论与价值
本研究首次提供了直接的遗传学证据，阐明了在体内蜕膜化进程中，脂质代谢动态调控的分子机制及其通过表观遗传修饰影响基因转录的全新功能。研究证明了Gsk3β通过磷酸化降解Rnf213，促进Atgl介导的脂解，从而为线粒体β-氧化提供燃料以生成乙酰辅酶A，进而维持必要的组蛋白乙酰化水平，确保蜕膜细胞终末分化相关基因的表达。该研究不仅揭示了“代谢信号-表观遗传-细胞分化”这一调控轴在生殖生物学中的关键作用，还加深了对早期妊娠失败病理机制的理解。其科学价值在于为子宫代谢调控领域提供了新的范式，而潜在的临床应用价值则在于为复发性流产等疾病的诊断和治疗提供了新的分子靶点，如Gsk3β、Rnf213或脂解通路中的关键分子。
六、研究亮点
本研究的亮点主要体现在三个方面：其一，发现的新颖性，首次明确了脂解对于蜕膜化终末分化的关键作用，并将脂质分解代谢与组蛋白乙酰化及基因转录联系起来。其二，机制的原创性，揭示了Gsk3β-Rnf213-Atgl这一全新的脂解调控分子通路，且该通路独立于经典的Wnt信号，并首次鉴定了Gsk3β磷酸化Rnf213促使其通过分子伴侣介导的自噬降解的生化机制。其三，研究系统的完整性，研究逻辑链条清晰，从活体动物的生理表型观察，到体外细胞分子机制的精细解析，再到利用多组学技术进行系统验证和整合分析，最终落脚于具体的下游靶基因，形成严谨的证据闭环。