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主要作者及研究机构和发表信息
本研究的主要作者包括郭连东（Lian-Dong Guo）、侯洁萍（Jieping Hou）、涂文通（Wentong Tu）、张岩（Yan Zhang）、张月（Yue Zhang）、陈楼曦（Louxi Chen）以及通讯作者徐晶（Jing Xu）。研究由南方科技大学化学系与深圳格拉布斯研究院合作完成，并于2019年7月12日发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。
研究背景
该研究属于天然产物全合成领域，专注于复杂生物碱的化学合成。Daphniphyllum属植物是亚洲太平洋地区特有的常绿树和灌木，其提取物在传统中药中有着悠久的应用历史。从这些植物中分离出的Daphniphyllum生物碱表现出多种生物活性，如抗微管聚合、抗癌、抗HIV、血管松弛和细胞毒性等。目前已知的Daphniphyllum生物碱超过330种，构成了一个结构多样且引人入胜的天然产物家族。
然而，这些化合物因其高度复杂的多环骨架和连续手性中心而成为合成化学中的巨大挑战。特别是dapholdhamine B，它包含一个罕见的aza-adamantane核心骨架和八个连续的手性中心，其中包括三个完全取代的手性中心。这种结构使得dapholdhamine B的全合成尚未被报道，直到本研究首次实现了其对映选择性全合成及其内酯衍生物的制备。
本研究旨在开发一种高效且新颖的合成策略，以解决上述挑战，并为其他相关天然产物的合成提供借鉴。
研究工作流程
本研究包含了多个步骤，详细如下：
逆合成分析与关键反应设计
研究团队通过逆合成分析确定了dapholdhamine B的关键合成步骤，包括：
起始物的合成与修饰
研究从已知化合物6出发，通过L-脯氨酰胺催化的不对称Robinson环化反应合成了二酮化合物5（产率85%，ee值94%）。随后，通过选择性甲基烯醇醚化和vinylogous Mannich反应引入了氨基甲基基团，得到三级胺8。进一步去保护和磺酰化后，得到了磺酰胺中间体9。
关键α-溴代反应的优化
在尝试传统方法失败后，团队开发了一种优化的α-溴代反应，使用环氧乙烷中间体16作为底物，在无水乙腈中使用LiBr作为溴源，最终成功合成了α-溴代不饱和酮12。
Suzuki偶联与后续修饰
化合物12经过Suzuki偶联反应与硼酸酯18偶联，得到二烯化合物19。随后，通过氧化去除PMB保护基，生成磺酰胺4。
关键环化反应与后续修饰
使用黄胺化反应将化合物3转化为四环中间体28，其中包含环己酮骨架。此步反应通过TF2O/2-氟吡啶条件实现，具有高效率和高选择性。
最终产物的构建
通过一系列反应，包括SN2′型内酯化反应和Horner−Wadsworth−Emmons反应，最终完成了dapholdhamine B及其内酯衍生物的全合成。
研究团队开发了多种新颖的方法，例如优化的α-溴代反应和基于黄胺化反应的环化策略。所有实验均通过核磁共振（NMR）、单晶X射线衍射等手段进行了验证。
主要结果
1. 关键中间体的成功合成
团队成功合成了多个关键中间体，包括二酮5、磺酰胺9、α-溴代不饱和酮12、二烯19和四环中间体28。这些中间体的结构通过NMR和单晶X射线衍射进行了确认。
关键反应的优化与实施
最终产物的确认
最终产物dapholdhamine B及其内酯衍生物的结构通过NMR和单晶X射线衍射进行了全面表征。此外，内酯衍生物通过碱性水解可定量转化为dapholdhamine B，进一步验证了其结构。
结论与意义
本研究首次实现了dapholdhamine B的对映选择性全合成及其内酯衍生物的制备，这是首个aza-adamantane类天然产物的全合成。该研究不仅为复杂天然产物的合成提供了新策略，还展示了黄胺化反应和优化溴代反应在有机合成中的广泛应用前景。
科学价值方面，本研究为复杂生物碱的合成开辟了新途径，同时为天然产物化学和药物化学领域提供了重要参考。应用价值方面，dapholdhamine B及其内酯衍生物的合成有望推动其生物活性研究和潜在药物开发。
研究亮点
1. 首次实现了dapholdhamine B及其内酯衍生物的全合成。 2. 开发了高效的α-溴代反应和基于黄胺化反应的环化策略。 3. 提供了一个简洁而高效的合成路线，总步骤仅21步。
其他有价值内容
本研究还探讨了多种反应条件对关键步骤的影响，例如IMOM反应和SN2′型内酯化反应，为类似反应的设计提供了重要参考。此外，研究团队通过单晶X射线衍射技术对多个关键中间体和最终产物进行了结构确认，确保了研究结果的可靠性。