本篇文档是一篇综述文章（类型b），题为《axonemal microtubule dynamics in the assembly and disassembly of cilia》，作者为yi zhang、mu he和junmin pan，其中junmin pan为通讯作者。第一作者和通讯作者来自清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心及青岛海洋科技中心，mu he来自香港大学生物医学学院。该文发表于 *Biochemical Society Transactions*（2025）第53卷，第101–111页，出版日期为2025年1月31日。文章围绕纤毛（cilia）和真核生物鞭毛（eukaryotic flagella）中轴丝微管（axonemal microtubules）动态调控机制展开，重点综述了微管结合蛋白（microtubule-binding proteins）和驱动蛋白（kinesins）在纤毛组装（assembly）与去组装（disassembly）过程中的功能。

文章首先介绍了纤毛的生物学背景。纤毛和真核生物鞭毛是保守的、以微管为基础结构的细胞器，广泛存在于从单细胞真核生物到人类的各种生物中。它们在细胞运动与信号传导中发挥关键作用，其功能障碍可导致一类统称为纤毛病（ciliopathies）的人类疾病。纤毛的轴丝由9组外周二联微管（outer doublet microtubules）构成，有的纤毛还含有一对中央微管（central microtubules）。纤毛通常从母中心粒（mother centriole）组装形成，在细胞进入细胞周期或受到环境压力时可发生去组装。轴丝微管动态的调控与纤毛组装和去组装密切相关。本文聚焦于微管结合蛋白和驱动蛋白对轴丝微管动态的调节作用。

在微管结合蛋白部分，作者依次讨论了EB1和EB3、CEP104、CSPP1、crescerin、ARMC9、MAP9以及RP1和RP1L1。EB1和EB3是微管正端结合蛋白（end-binding proteins, EBs），在哺乳动物细胞中促进微管持续生长。EB1在衣藻（*Chlamydomonas*）中定位于纤毛尖端和基体，在哺乳动物细胞中，EB1和EB3正调控初级纤毛（primary cilia）的组装，其缺失会抑制纤毛形成。CEP104最初被鉴定为中心体蛋白，在纤毛发生过程中移动到纤毛尖端。其缺失或截短突变会减少哺乳动物细胞和四膜虫（*Tetrahymena*）中具纤毛细胞的数量，并影响纤毛长度。CEP104含有TOG结构域，可在体外促进微管聚合，且其促聚合功能不依赖于EB1和CP110。CEP104突变可导致Joubert综合征（Joubert syndrome, JBTS）。CSPP1是中心体/纺锤体极相关蛋白，其长剪接形式CSPP-L定位于纤毛尖端，可结合并稳定微管正端。CSPP1突变同样与Joubert综合征相关。CEP104与CSPP1存在物理相互作用，但二者在纤毛定位上彼此独立，双缺失会导致更严重的纤毛表型。crescerin是一类含TOG结构域阵列的蛋白，人类crescerin1（TOGARAM1）含4个TOG结构域。在秀丽隐杆线虫（*C. elegans*）中，其同源蛋白CHE-12突变导致纤毛缩短并缺失远端片段；在衣藻中，其同源蛋白SHF1功能缺失导致短纤毛，但纤毛再生初期的组装速率不受影响，提示其可能在纤毛达到一定长度后通过捕获微管蛋白来促进轴丝组装。TOGARAM1突变也可引起Joubert综合征。ARMC9最初在Joubert综合征患者中被发现，定位于子中心粒和基体。在斑马鱼和患者成纤维细胞中，ARMC9功能缺失导致纤毛缩短。ARMC9与TOGARAM1和CSPP1直接相互作用，可能形成功能模块调控纤毛发生。MAP9通过其C端类似MIT的结构域与微管直接结合，仅与纤毛中的二联微管结合，而不与单微管结合。在秀丽隐杆线虫中，MAP9缺失损害二联微管的形成和稳定性。RP1是视网膜特异性表达的蛋白，定位于光感受器细胞连接纤毛和轴丝，含doublecortin结构域，可促进微管聚合并稳定微管。RP1L1与RP1相互作用，协同调节光感受器轴丝的稳定性。RP1表达局限于视网膜，因此不参与初级纤毛形成。

在驱动蛋白部分，文章重点讨论了kinesin-4、kinesin-8和kinesin-13家族成员。KIF7属于kinesin-4家族，定位于初级纤毛尖端，优先结合GTP结合的微管正端，降低微管聚合速率并诱导微管灾难（catastrophe）。KIF7同时结合Hedgehog信号通路效应子GLI蛋白，其主要功能可能是通过锚定信号分子来调控纤毛尖端的Hedgehog信号。KIF27是KIF7的近缘成员，参与运动纤毛（motile cilia）组装。KIF19A属于kinesin-8家族，是一种微管正端定向的微管解聚驱动蛋白。在小鼠中，KIF19A定位于运动纤毛尖端，其敲除导致运动纤毛变长，但不影响初级纤毛长度；在秀丽隐杆线虫中，其同源蛋白KLP-13突变也导致纤毛变长。KIF19A的同源蛋白可调节轴丝微管动态，且这种调节不依赖于中央微管是否存在。kinesin-13家族包括KIF2A、KIF2B、KIF2C和KIF24，它们本身不能运动，但可通过扩散到达微管两端并解聚微管。在利什曼原虫（*Leishmania*）中，LmjKIN13-2定位于鞭毛尖端，过表达导致鞭毛变短，缺失则导致鞭毛变长。在衣藻中，CrKinesin-13在纤毛去组装诱导时被转运至纤毛，正调控纤毛去组装；但其缺失并不导致纤毛变长，而是因为其缺失会阻止细胞质微管解聚，从而影响细胞质微管蛋白向纤毛的输送。在哺乳动物细胞中，KIF2A定位于母中心粒的亚远端附属结构，过表达可减少纤毛形成，但敲除并不改变纤毛发生率和长度。KIF2A的微管解聚活性受PLK1磷酸化的调控。WDR62通过CEP170招募KIF2A至基体，从而抑制纤毛发生。KIF24也属于kinesin-13家族，定位在母中心粒远端，其缺失可诱导异常纤毛组装。KIF24在体外具有微管解聚活性，其功能可能是抑制过渡区（transition zone）微管组装。KIF24的活性也受磷酸化调控。

文章的“展望”部分指出，纤毛存在于人体几乎所有细胞中，其功能与发育和生理密切相关。轴丝微管动态的调控不仅加深对纤毛发生的理解，也为研究微管动态整体机制提供启示。作者认为，细胞质微管动态调控已被深入研究，但纤毛微管调控仍是一个新兴领域。二联微管的组装与去组装可能为纤毛背景下的微管动态提供新见解。A管和B管的组装紧密偶联，九组外周二联微管和/或中央微管的组装也相互协调。微管翻译后修饰和大量微管内部蛋白可能以不同于细胞质微管的方式影响轴丝微管动态。纤毛微管调控机制具有物种和细胞类型特异性，基因重复与丢失、差异表达、基因冗余、同源蛋白氨基酸序列差异以及特异性调控因子的存在都可能导致不同的调控模式。未来研究应关注其他细胞质微管动态调控因子在纤毛中的功能，以及二联微管特有的新型调控因子。许多蛋白激酶已被发现调控纤毛组装和去组装，但其分子底物大多未知。已鉴定和待鉴定的轴丝微管动态调控分子可能是这些激酶的底物。轴丝微管动态特性及其效应因子的研究需要遗传学、生物化学、细胞生物学和活细胞成像等多种方法的协同。

本文的学术价值在于系统梳理了微管结合蛋白和驱动蛋白在纤毛轴丝微管动态调控中的最新研究进展，为理解纤毛组装和去组装的分子机制提供了清晰的框架。文中涉及的多个蛋白与Joubert综合征等人类纤毛病直接相关，因此也具有重要的医学意义。文章还指出了当前领域的研究空白和未来方向，为后续研究提供了参考。