本研究报告介绍了 FragFM 这一用于高效分子图生成的全新分层框架，该框架采用了片段级离散流匹配（Discrete Flow Matching）技术，并针对大规模片段库的挑战提出了新的解决方案。

该研究由韩国科学技术院（KAIST）化学系的 Joongwon Lee、Seonghwan Kim、Seokhyun Moon 和 Woo Youn Kim，以及 Innocore AI-Cred Institute 的 Seonghwan Kim、东国大学药学院的 Hyunwoo Kim 等学者合作完成。论文发表于 ICLR 2026 会议，源代码和数据可在 GitHub 仓库 https://github.com/lee-jwon/fragfm 获取。这项研究旨在解决传统的原子级分子图生成模型在处理大型复杂分子时的可扩展性瓶颈，以及现有片段级方法依赖固定片段库、覆盖化学空间有限的问题。

研究的学术动机源于深度生成模型在结构化数据建模尤其是图生成领域的显著进展。然而，现有基于原子表示的图生成模型在生成大型、复杂分子时面临严峻的可扩展性挑战：随着图尺寸增加，边数量呈二次增长导致计算效率低下，化学键的稀疏性使边预测复杂化，图神经网络难以捕捉环等拓扑特征，生成的分子常偏离化学有效结构。片段级策略虽然能通过组装化学上有意义的子结构提升探索效率、保持全局结构一致性并增强性质控制，但现有方法依赖小规模固定片段词表或采用依赖于数据集的自动化裂解过程，严重限制了化学空间覆盖和领域知识的整合。为应对这些问题，FragFM 框架被提出，旨在避免生成化学上不可信的分子，并以适度的计算成本探索广泛的片段空间。

FragFM 的工作流程主要分为两个阶段：片段级图生成和原子级图重构。在片段级图生成阶段，输入分子首先通过预定义的裂解规则（如 BRICS 规则）被分解为片段级图，然后由粗到细自编码器（coarse-to-fine autoencoder）将其压缩为包含片段级图和一个潜在向量 z 的联合表示。其中，潜在向量 z 负责编码片段级图中缺失的原子间连接细节。生成过程采用离散流匹配方法来建模片段类型和边的离散变量，以及潜在向量的连续变量。为了有效处理庞大的片段空间，FragFM 引入了一种随机片段袋（stochastic fragment bag）策略：在每次训练或采样时，从完整的片段词表中随机抽取一个大小为 n 的子集，模型仅在该子集内进行概率估计，从而大幅降低计算成本。该方法采用 Info-NCE 损失函数来训练神经网络 fθ，使其近似密度比 p1|t(x|xt)/p1(x)。在采样阶段，节点和边的转换分别采用掩码离散流匹配和伯努利先验方法，片段类型的转换通过袋内转换核（in-bag transition kernel）实现，潜在向量则通过连续条件流匹配（Conditional Flow Matching, CFM）建模。在原子级图重构阶段，给定生成的片段级图 g 和潜在向量 z，粗到细解码器首先预测所有可能的原子间边概率，然后应用开花算法（Blossom algorithm）选取最大化真实图似然的边集，从而在不损失信息的前提下重建原子级分子图。研究人员在标准基准数据集（包括 MOSES、Guacamol 和 ZINC250k）上对 FragFM 进行了评估，这些数据集包含数十万个小分子化合物，并针对不同的任务使用了不同数量的样本进行生成评估。例如，在 MOSES 上使用 25,000 个生成分子进行评估，在 NPGen 上使用 30,000 个生成分子。

在实验结果方面，FragFM 在多个基准测试中展现了卓越的性能。在 MOSES 基准上，框架实现了接近 100% 的分子有效性（99.8%），且无需显式的有效性约束即可达到与显式约束的 JT-VAE 相当的水平；同时取得了 0.58 的弗雷歇化学网络距离（FCD），显著优于所有基线模型。在性质与结构得分方面，FragFM 也达到了最先进水平或接近最佳的表现。在研究人员新提出的 NPGen 自然产物生成基准上，FragFM 在功能驱动指标（如天然产物相似性得分和 NPClassifier 分类得分）上超越了原子级离散流模型和扩散模型（如 DeFoG 和 DiGress），并在采样速度上获得约 5 倍的提升。在条件生成实验中，FragFM 结合片段袋重加权参数 λb 和分类器引导强度参数 λx 的联合引导策略，相较于仅使用分类器引导的原子级模型 DiGress，能够在保持更高分子有效性和分布保真度的同时，更有效地将生成分布引导至目标性质（如 JAK2 对接分数）。在采样效率分析中，FragFM 在减少采样步数时仍能保持超过 95% 的有效性和低于 1.0 的 FCD，而其他基于原子的扩散或流模型则出现显著性能下降。在消融研究中，使用不同裂解规则（如 RECAP 和 rBRICS）训练时，FragFM 的性能保持稳定，表明其对裂解诱导词表具有稳健性。

该工作的结论指出，FragFM 作为一种基于片段级离散流匹配和粗到细自编码器的分层框架，通过随机片段袋策略有效克服了对有限片段库的依赖，实现了高效、可扩展且性质可控的分子图生成。其贡献不仅体现在算法框架的创新上，还在于提出了 NPGen 自然产物生成基准，该基准包含平均重原子数为 35.0 的 658,566 个自然产物分子，相比现有基准更具挑战性和实际意义，推动了分子图生成模型在药物发现领域的应用评估。

该研究的亮点在于：第一，提出了新颖的随机片段袋策略，结合 GNN 驱动的片段嵌入，使模型能够泛化到未见过的片段类型，突破了固定片段词表的限制；第二，实现了粗到细自编码器，通过潜在向量和开花算法实现了从片段级到原子级的无损重构；第三，在多个基准上展现了优于现有模型的性能，特别是在大型天然产物分子的生成上；第四，提出了 NPGen 基准，为评估现代分子图生成模型在天然产物样分子生成能力方面提供了新的标准；第五，通过双参数（λx 和 λb）联合控制，展示了片段级条件生成在精确性质引导方面的优势。总体而言，该研究为片段级去噪方法在分子图生成领域开辟了新的前沿，并为大规模、性质感知的分子设计提供了更高效的化学空间探索路径。