一项发表于Nature Metabolism的研究揭示了运动激素鸢尾素（irisin）通过调节脂肪组织中的白细胞介素-33（IL-33）和调节性T细胞（Treg细胞）来改善肥胖和胰岛素抵抗的新机制。该研究由哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的Bruce M. Spiegelman教授和哈佛医学院免疫学系的Diane Mathis教授联合主导，共同第一作者为Mu A和Gang Wang。论文于2026年4月3日在线发表在*Nature Metabolism*期刊第8卷第885至901页。

这项研究的学术背景根植于全球日益严峻的肥胖及其相关代谢疾病问题。肥胖影响着全球超过十亿成年人，是2型糖尿病和心血管疾病的主要风险因素。肥胖诱导的代谢紊乱部分源于脂肪组织中的慢性、低度炎症，这种炎症不仅破坏葡萄糖稳态，还会阻碍具有能量消耗功能的产热脂肪（thermogenic fat）的发育和激活。鸢尾素是一种由运动诱导的肌肉因子（myokine），此前已有研究证实其能带来多种生理益处，包括促进小鼠皮下脂肪组织的褐变（browning）。然而，鸢尾素改善肥胖的细胞和分子机制尚不清楚。本研究旨在阐明慢性鸢尾素治疗对饮食诱导的肥胖小鼠代谢和免疫参数的具体影响及其深层机制。

研究团队设计了一个精细的长期干预实验流程来探究鸢尾素的作用。他们首先通过尾静脉注射腺相关病毒8型（AAV8）载体，使小鼠肝脏持续表达带有FLAG标签的鸢尾素或作为对照的绿色荧光蛋白（GFP），从而建立慢性鸢尾素水平升高的动物模型。研究选用4周龄的雄性C57BL/6小鼠，在注射病毒5周后，开始喂食高脂饮食（HFD），并分别在喂食8周和18周后分批进行组织分析和代谢表型测定。研究的主要流程包括：1）利用代谢笼（CLAMS）和核磁共振成像（MRI）系统评估小鼠的全身能量代谢、身体成分和活动水平；2）通过腹腔注射葡萄糖耐受测试（GTT）和胰岛素耐受测试（ITT）评估全身的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性；3）在喂食高脂饮食18周后，利用全组织RNA测序（RNA-seq）和定量PCR（RT-qPCR）等技术，全面分析棕色脂肪组织（BAT）、腹股沟皮下白色脂肪组织（iWAT）和附睾内脏白色脂肪组织（eVAT）的基因表达谱，重点关注产热和炎症相关通路；4）利用13参数的流式细胞术（Flow Cytometry）和t-SNE降维分析，深入剖析eWAT、iWAT和BAT中适应性免疫和先天免疫系统的细胞组成和动态变化，特别关注CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、巨噬细胞和Treg细胞亚群。

研究的核心发现是，慢性鸢尾素治疗能够通过一条IL-33-ST2轴调节脂肪组织炎症并促进产热。在整体水平上，研究结果显示，喂食高脂饮食的小鼠体重显著增加，但鸢尾素处理组从第8周开始体重就低于对照组，且这种体重降低主要由脂肪量减少导致，而非瘦肉组织（lean mass）。更为重要的是，鸢尾素处理小鼠的能量消耗显著增加，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性均得到显著改善，同时食物摄入量没有变化。

在免疫调节层面，鸢尾素展现出强大的抗炎作用。对喂食高脂饮食18周的小鼠eWAT进行流式分析，研究人员发现，长期高脂饮食导致典型的ST2+ Treg细胞群急剧收缩，而鸢尾素治疗强烈地阻止了这种减少，几乎完全保留了具有重要代谢调控功能的ST2+ Treg细胞。同时，鸢尾素还抑制了促炎的CD4+效应T细胞和CD8+ T细胞的比例增加。机制探究实验进一步揭示，鸢尾素并非直接作用于Treg细胞，而是通过作用于eWAT中的间充质基质细胞（MSCs），显著诱导其产生IL-33。与对照相比，鸢尾素处理使eWAT中产生IL-33的MSC数量增加了约3倍，组织匀浆中IL-33浓度也倍增，血浆中的IL-33水平同样显著升高。为验证这一发现，团队利用Il33-IRES-eGFP报告小鼠，分选出eGFP-的MSCs进行体外培养。结果显示，鸢尾素在辅因子热休克蛋白90α（HSP90α）的存在下，能以剂量依赖的方式直接诱导这些原本不表达IL-33的MSCs开始表达IL-33，并显著抑制其向脂肪细胞分化的基因特征，表明鸢尾素可能改变了这些前体细胞的命运。利用整合素αvβ5阻断抗体验证发现，鸢尾素正是通过这一受体通路发挥作用的。

研究团队通过一系列基因敲除和功能回补实验，在体内证实了这一机制。在FNDC5（鸢尾素的前体蛋白）全身敲除（*Fndc5*−/−）的小鼠中，eWAT中IL-33+的MSCs和ST2+ Treg细胞数量均显著减少，而给予外源重组IL-33可以完全逆转这种Treg细胞的缺陷。更重要的是，当*Fndc5*−/−小鼠接受高脂饮食挑战时，它们表现出更严重的肥胖、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，而通过AAV介导的慢性鸢尾素回补则能恢复其IL-33水平，并几乎完全挽救这些代谢缺陷。为了最后确证IL-33的关键作用，研究人员使用了IL-33诱捕剂（IL-33trap）进行长期功能阻断。结果表明，IL-33trap完全清除了鸢尾素带来的所有代谢益处，包括ST2+ Treg细胞的扩增、脂肪量的减少、葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的改善，以及iWAT中产热基因表达的上调，使这些指标全部回到与对照组相似的水平。

最后，为明确ST2+ Treg细胞在该通路中的核心地位，研究者构建了在Treg细胞中特异性敲除IL-33受体ST2的小鼠模型（Il1rl1^δTreg^）。在这些小鼠中，鸢尾素虽然仍能诱导eWAT中IL-33+ MSCs的增加，但其抑制炎症细胞（如促炎巨噬细胞和CD8+ T细胞）积聚的能力被削弱，更重要的是，其在改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受方面的代谢益处也大部分消失。这一系列实验清晰地证明，鸢尾素的代谢改善作用主要通过IL-33依赖性地维持和扩增内脏脂肪组织中的ST2+ Treg细胞来实现。

本研究的结论具有重大的科学价值和潜在的应用前景。它首次阐明了运动模拟分子鸢尾素通过IL-33-ST2轴，在不同脂肪组织中发挥差异性调控作用的精密细胞和分子机制：在内脏脂肪中，IL-33通过作用于ST2+ Treg细胞来抑制炎症；在皮下脂肪中，IL-33则可能直接作用于ST2+的脂肪细胞来促进产热。这为理解运动改善代谢健康提供了一个具体的免疫-代谢交互通路。研究的一个突出亮点是，鸢尾素在显著改善肥胖和相关代谢功能障碍的同时，不伴随食物摄入减少和肌肉丢失，这与当前主流的GLP-1类减肥药物机制截然不同，提示其可能作为一种全新的或补充的治疗策略。此外，该研究也明确指出鸢尾素发挥作用需要辅因子HSP90α，这解释了其为何主要在机体面临代谢应激（如高脂饮食诱导的肥胖）时产生有益效应，而对健康瘦小鼠影响甚微，这为其临床应用的安全性提供了一定的理论支持。该发现还为神经退行性疾病等其他领域的研究提供了新思路，因为IL-33在中枢神经系统也有重要作用。