植物内质网自噬（ER-phagy）与内质网应激响应（ERSR）的研究进展
本文是一篇发表于2019年9月27日《Frontiers in Plant Science》期刊上的综述性文章，题为“ER-phagy and ER stress response (ERSR) in plants”。作者团队来自香港中文大学生命科学学院、细胞及发育生物学中心和农业生物技术国家重点实验室，主要作者包括曾永伦（Yonglun Zeng）、李柏颖（Baiying Li）、张文欣（Wenxin Zhang）和蒋丽文（Liwen Jiang）。该文章旨在系统梳理和总结植物领域关于内质网选择性自噬及其与内质网应激响应之间相互作用的最新研究进展，指出了当前的知识空白和未来的研究方向。
核心议题：植物如何通过ER-phagy维持内质网稳态以应对环境压力
文章的出发点是内质网在真核细胞中的核心作用——蛋白质分泌和脂质合成的起始点。内质网稳态对于细胞功能至关重要，它主要通过未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）来应对因蛋白质错误折叠积累而产生的内质网应激。同时，自噬（autophagy）是细胞在营养匮乏或应激条件下，通过形成双层膜的自噬体（autophagosome）降解细胞质成分和受损细胞器，以实现循环利用的保守过程。近年来研究发现，内质网不仅是自噬体膜的重要来源，其自身也可作为一种选择性降解的靶标，这一过程被称为“内质网自噬”（ER-phagy）。在酵母和哺乳动物中，ER-phagy的受体蛋白已被明确鉴定，但其在植物中的机制、受体以及如何与内质网应激响应协同工作，尚不清晰。因此，本文旨在填补这一知识缺口，通过对比已知模型系统的知识，重点介绍植物ER-phagy研究的最新突破，并探讨ER-phagy与ERSR之间可能的相互作用网络。
主要观点一：植物内质网应激响应（ERSR）途径具有保守性与独特性
植物通过一套进化上保守但又具备独特特征的机制来感知和响应内质网应激。文章详细阐述了三条主要的UPR信号通路： 1. IRE1-bZIP60通路：这是从酵母到哺乳动物都高度保守的核心通路。在植物拟南芥中，存在两个IRE1同源蛋白：AtIRE1a和AtIRE1b。当内质网中未折叠蛋白积累时，IRE1（主要是IRE1b）被激活，其核糖核酸酶活性剪接bZIP60的前体mRNA，产生有活性的bZIP60转录因子。成熟的bZIP60进入细胞核，上调内质网伴侣蛋白（如BiP3）等ERSR相关基因的表达，以增强蛋白质折叠能力。 2. bZIP28通路：该通路类似于哺乳动物的ATF6通路。bZIP28是一种定位于内质网膜的II型跨膜转录因子。在内质网应激下，bZIP28从内质网转运至高尔基体，被位点-1蛋白酶（S1P）和位点-2蛋白酶（S2P）依次切割，释放出其转录因子结构域。随后，该结构域进入细胞核，激活UPR相关基因的表达。 3. 植物特有的NAC转录因子参与：植物演化出了一套特有的转录因子——NAC [NO APICAL MERISTEM (NAM), ARABIDOMAS TRANSCRIPTION ACTIVATION FACTOR (ATAF), CUP-SHAPED COTYLEDON (CUC)] 超家族成员，来补充和调节UPR。例如，膜锚定的NAC062和NAC089在应激下可移位至细胞核，分别参与增强ERSR基因表达和调控程序性细胞死亡（PCD）相关基因。与bZIP60和bZIP28不同，NAC089的激活机制可能不依赖于IRE1的剪接或S1P/S2P的蛋白水解切割，暗示植物存在独特的应激感知和信号转导策略。
主要观点二：自噬与ER-phagy是应对内质网应激、恢复稳态的关键后备机制
当UPR不足以应对持续或强烈的内质网应激时，错误折叠蛋白过度积累会导致内质网功能异常和形态改变。此时，选择性自噬——ER-phagy被激活，以直接降解部分累积错误蛋白的内质网片段，从而恢复内质网稳态。文章指出，ER-phagy的实现需要特定的受体蛋白，这些受体能同时与自噬标记蛋白ATG8/LC3以及内质网上的降解靶标结合，从而将待降解的内质网“桥接”到正在形成的自噬体上。 * 在酵母中，已鉴定出两种ER-phagy受体：Atg39（针对核周内质网）和Atg40（针对外周内质网）。 * 在哺乳动物中，已发现多种受体，如FAM134B（片层内质网）、RTN3（管状内质网）、Sec62（内质网易位子）、CCPG1以及共同受体Calnexin等，它们在不同类型的内质网降解中发挥功能。 * 在植物中，ER-phagy的存在已被实验证实，但其特异性受体尚未明确鉴定。尽管植物基因组编码了多个哺乳动物ER-phagy受体（如LNP1、Calnexin、Reticulon、Sec62）的同源蛋白，它们是否执行相似功能仍有待研究。此外，文章提出植物可能存在特有的ER-phagy受体，以适配其独特的环境压力类型和细胞器类型（如叶绿体自噬）。
主要观点三：IRE1b是连接植物内质网应激与ER-phagy的关键桥梁分子
文章重点强调了一项关键研究发现，即AtIRE1b在植物中扮演着连接ERSR与ER-phagy激活的核心角色。研究证据表明： 1. 独立于其经典剪接功能：虽然IRE1b的RNA剪接活性对于激活bZIP60和后续的转录重编程至关重要，但ER应激诱导的自噬过程并不依赖于bZIP60的剪接。IRE1b缺失突变体（ire1b）在ER应激下表现出自噬体形成显著减少，而其剪接目标bZIP60以及另一ERSR通路关键因子bZIP28的突变，并不影响这种由IRE1b介导的ER-phagy。 2. 可能通过RIDD机制调控：文章引入了“受调控的IRE1依赖性衰变”（Regulated IRE1-Dependent Decay, RIDD）的概念。在哺乳动物中，持续或强烈的ER应激下，IRE1会降解内质网膜上特定的mRNAs。在拟南芥中，研究发现AtIRE1b也能通过RIDD降解一组mRNA。其中，部分被降解的mRNA所编码的蛋白被发现具有抑制自噬的功能。因此，AtIRE1b可能并非直接“开启”自噬，而是通过RIDD机制“移除”那些阻碍自噬诱导的抑制因子，从而为ER-phagy的启动发放“许可”。这揭示了IRE1b通过其核酸结合和RNase活性在转录后水平精细调控ER-phagy的新机制。
主要观点四：其他新发现的植物ER-phagy相关调控因子
除了IRE1b，文章还介绍了其他几个新近发现的、与内质网和自噬相关的植物蛋白，它们可能在ER-phagy中扮演调节角色： 1. PDR2-LPR1模块：磷酸盐缺乏反应2（Phosphate Deficiency Response 2， PDR2）是拟南芥中唯一的P5型ATP酶（ATP5A），定位于内质网。它调控细胞壁定位的铁氧化酶LPR1（Low Phosphate Response 1）的生物合成和活性。研究显示，在局部无机磷缺乏条件下，PDR2-LPR1模块通过引发根尖的内质网应激和激活IRE1通路，进而诱导自噬。这一发现将营养胁迫（磷缺乏）、内质网应激和自噬直接联系起来，揭示了植物适应环境胁迫的一种独特信号整合路径。 2. NAP1：NAP1是内质网驻留的SCAR/WAVE复合体组分，该复合体负责激活ARP2/3复合体以促进肌动蛋白成核。研究表明，NAP1在持续压力胁迫下被招募到ATG8标记的自噬体结构上，NAP1突变体表现出自噬体形成缺陷，并对氮饥饿和盐胁迫更敏感。这暗示肌动蛋白细胞骨架的重排可能参与自噬体的生物发生，尤其是其在内质网附近的形成过程。
文章的意义与价值
这篇综述文章具有重要的学术价值。首先，它首次系统性地将植物ER-phagy与ERSR两个前沿领域的研究进展进行了整合与评述，为相关领域的研究者提供了清晰的路线图和知识背景。其次，文章通过对比酵母、哺乳动物和植物的机制，突出了植物ERSR和ER-phagy通路的共性与特性，特别是植物特有的NAC转录因子和潜在独特受体的存在，强调了在植物中开展独立研究的重要性。第三，文章明确指出了当前研究的主要空白，即植物ER-phagy受体的身份尚未确定，以及ER-phagy如何被不同的生物/非生物胁迫特异性激活，这为未来的研究指明了明确的方向。最终，理解植物如何通过ER-phagy和ERSR的协同作用来应对环境压力，不仅具有基础细胞生物学意义，也可能为未来通过基因工程手段改良作物抗逆性（如干旱、盐碱、病害）提供新的分子靶点和策略。文章得到香港研究资助局、国家自然科学基金委员会及香港中文大学的资助，体现了该研究领域的重要性。