本文献《London Dispersion as a Design Element in Molecular Catalysis》由 Marvin H. J. Domanski、Michael Fuhrmann 以及 Peter R. Schreiner* 撰写，均来自德国吉森大学有机化学研究所。该论文于2025年8月11日发表于《Journal of the American Chemical Society》。
本文是一篇“展望”（Perspective）文章，属于专家观点类科学论文。文章核心主题是：长期以来被忽视的伦敦色散（London Dispersion， LD）相互作用，实际上在调控化学反应选择性、特别是催化剂设计中，扮演着与“空间位阻”（steric hindrance）同等甚至更关键的角色。作者旨在向更广泛的催化研究领域同行介绍这一物理上根基扎实的概念，强调应将“空间吸引力”（steric attraction）——即由LD提供的稳定化作用——作为催化剂设计中的核心元素。
文章首先回顾了伦敦色散的理论基础。LD是一种源于电子相关运动的量子力学现象，表现为瞬间诱导偶极间的吸引力，其能量遵循距离的负六次方衰减规律。作者指出，长期以来化学家习惯于用基于泡利排斥（Pauli repulsion）的“空间位阻”模型来解释反应选择性，例如经典的Cram模型。然而，泡利排斥仅在极短距离（如碳氢化合物中<2.5 Å）占主导，在大多数分子相互作用距离下，LD成为了主导的相互作用。这种认知偏差部分源于早期密度泛函理论（DFT）计算普遍缺失对色散作用的描述，直到近年来色散校正方法（如DFT-D、vdW-DF）的发展，才使得准确研究和量化LD对分子结构和反应性的影响成为可能。
文章强调了一个关键论点：伦敦色散在溶液中持续存在并发挥重要作用。作者通过多个“分子天平”实验进行论证。例如，Chen等人研究表明，在二氯甲烷溶液中，吡啶质子二聚体的LD相互作用强度约为气相中的30%，证明虽然溶剂会削弱LD，但并未将其完全抵消。Cockroft课题组对多环芳烃堆叠的研究进一步显示，溶剂体相极化率会影响折叠构象与展开构象的平衡，低极化率溶剂（如CH₂Cl₂）更有利于通过LD稳定的折叠构象。最有力的证据来自Schreiner课题组自身的工作：他们利用1,4-与1,6-取代环辛四烯的平衡（一个纯烃类分子天平）证明，两个叔丁基之间的LD吸引力在多种溶剂中稳定存在，且强度基本不受溶剂影响。这些实验共同驳斥了“LD在溶液中因被溶剂-溶质相互作用掩盖而无关系要”的传统观点。
作者进一步阐述了LD作为立体化学决定因素的能力。在非催化过程中，如取代苯炔的[2+2]环二聚反应，随着取代基尺寸和极化率的增大（从甲基到叔丁基再到金刚烷基），通过LD稳定的“近端”产物比例显著增加，选择性可从1.1:1提升至>20:1，清晰地展示了LD对区域选择性的强大控制力。在催化反应中，LD通过稳定特定过渡态来影响产物分布。例如，喹啉与烯烃的光化学脱芳环化加成反应中，叔丁基取代基通过LD将关键自由基重组过渡态的能量降低了1.8 kcal mol⁻¹，从而决定了endo产物的选择性。这一能量差异在室温下可导致产物比例发生数量级变化，凸显了即使微小的LD稳定化作用也具有不可忽视的化学意义。
文章的核心部分是论证“空间吸引力而非空间位阻造就了更好的催化剂”。作者以几个著名的催化体系为例，详细说明了传统基于排斥的模型如何不完整甚至错误，而纳入LD考量后则能得到一致的解释。
首先是对Corey-Bakshi-Shibata（CBS）还原反应的重新审视。Corey提出的原始模型基于船式过渡态和纯粹的立体排斥来解释对映选择性，但无法解释许多实验现象，例如当酮的两个取代基空间大小相近时仍能获得高手性选择性。作者课题组通过色散校正的DFT计算（B3LYP-D3(BJ)）和高精度DLPNO-CCSD(T)单点能计算发现，实际优势过渡态是椅式的，并且决定对映选择性的关键因素是催化剂苯环与底物大取代基（R_L）之间的σ-π LD相互作用，而非排斥。实验验证表明，在催化剂醇骨架引入体积大、极化率高的分散能供体（Dispersion Energy Donor， DED），如多取代苯基，能显著提高对映选择性；而对于丁酮这类挑战性底物，ee值随着催化剂上DED极化能力的增强而单调增加。竞争性还原实验甚至显示，空间位阻更大的新戊基酮反应更快，直接反驳了“位阻降低反应速率”的简单假设，证实了LD的稳定化作用可以加速反应。
其次是对Houk-List模型的修正。该模型用于解释脯氨酸催化的不对称羟醛缩合反应。研究表明，当在B3LYP计算中加入D3色散校正后，决定立体化学的竞争过渡态之间的相对能量会发生高达3 kcal mol⁻¹的变化。对于苯甲醛与环己酮的反应，色散校正贡献了2.3 kcal mol⁻¹的能量差，使计算出的（S,R）产物比例达到99.3%，与实验的高对映选择性吻合。在某些情况下，如丙酮与吡咯-2-甲醛的反应，不考虑LD会预测96%的ee值，而纳入LD校正后预测结果变为几乎外消旋，这与实验观察更为一致。这表明忽视LD可能导致定性和定量的严重偏差。
再者是对Macmillan课题组咪唑啉酮催化剂作用机制的澄清。该催化剂被广泛用于有机催化Diels-Alder等反应，最初的Macmillan-Houk模型认为，催化剂苄基采取（-）-sc构象以屏蔽re面。然而，Grimme通过色散校正DFT计算与晶体结构数据对比发现，能量更优的构象是（+）-sc，其中苄基面向催化剂骨架上的偕二甲基，两者之间的LD相互作用提供了约2.6 kcal mol⁻¹的稳定化能。苄基在室温下可自由旋转（“雨刷效应”），其屏蔽作用是一个动态过程，而LD是稳定其优势构象的关键。
文章接着展示了如何利用分散能供体（DED）来增强催化剂的反应性和选择性。作者指出，在催化剂中引入庞大的脂肪族或芳香族基团是一种常见做法，但以往多被视为提供“空间屏蔽”，其作为DED的“空间吸引”功能很少被认识到。
在不对称抗衡阴离子导向催化（ACDC）领域，从手性磷酸（CPA）到咪唑二磷酰亚胺酯（IDPI）催化剂的发展体现了这一理念。例如，在IDPI催化的反式肉桂酸酯与环戊二烯的非活性Diels-Alder反应中，Bistoni等人通过高水平计算发现，催化剂庞大的三联苯（Trip）等取代基并非通过排斥来引导选择性，而是通过与底物在过渡态中产生有利的LD相互作用来稳定特定路径。值得注意的是，更“受限”的IDPI催化剂不仅选择性更高，反应性也更强，这与基于差异去稳定化的模型相矛盾，却符合LD提供稳定化作用的预期。计算表明，催化剂-底物复合物结构可以发生轻微变形以最大化LD相互作用，类似于酶的“诱导契合”模型。
在过渡金属催化中，LD的作用也曾被忽视。Liu课题组对铜(I)氢化物催化未活化烯烃氢胺化反应的研究表明，在Segphos或Binap配体的对位芳基上引入二叔丁基或二叔丁基甲氧基（DTBM）取代基，能大幅提升反应速率和产率。计算分析揭示，在决速步氢铜化过渡态中，配体上的叔丁基与烯烃链之间的LD相互作用是降低能垒的主导因素。类似地，Fürstner课题组开发的铋-铑异金属桨轮催化剂，通过在亮氨酸骨架上引入三异丙基硅基（TIPS）和叔丁基，利用它们之间的分子内LD相互作用（总计约-11.6 kcal mol⁻¹）来稳定催化口袋的方向性和紧凑性。这种“更拥挤”的催化剂反而具有更高的活性和选择性，甚至能将负载量降低至0.005 mol%。
在结论部分，作者展望了LD在化学中的广阔前景。他们指出，将LD作为设计元素，为理解分子相互作用提供了更精细的视角，有望推动催化剂设计和反应开发的进步。LD在酶等生物体系中的作用可能更为重要。此外，作者还提出LD在光激发态中可能也高度相关，因为此时范德华体积增大，极化率提高，可能导致LD相互作用增强。
本文的学术价值与意义在于：它系统性地批判了催化领域中过度依赖“空间位阻”这一粗略概念的现状，并有力地论证了伦敦色散力这一基本物理作用在控制反应选择性和催化剂性能中的核心地位。文章通过回顾理论、列举溶液相实验证据，并深度剖析多个里程碑式催化体系（CBS还原、脯氨酸催化、Macmillan催化剂、CPA/IDPI、铜催化、铋-铑催化等），展示了如何通过理解和利用LD来更合理、更成功地设计催化剂。这不仅是对现有化学认知的重要修正和补充，也为未来开发更高性能、更具挑战性的催化反应提供了全新的设计思路和理论基础——即从“避免排斥”转向“构建吸引”。对于从事合成化学、催化、理论化学以及物理有机化学的研究者而言，这篇展望文章是一份重要的导引和倡议。