这篇文档是一篇于2021年4月发表于*Nature Reviews | Immunology*期刊的综述文章，题为“Glucocorticoids in T cell development, differentiation and function”，作者为Matthew D. Taves和Jonathan D. Ashwell，均来自美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）癌症研究中心的免疫细胞生物学实验室。该文系统地总结了内源性糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）在T细胞生命周期的各个阶段——从胸腺发育到外周分化和功能——所扮演的复杂且精细的调控角色，挑战了以往认为GCs仅是免疫抑制剂的传统观点。

论文核心论点一：内源性GCs是T细胞发育的“雕刻师”，通过旁分泌信号优化T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）库。 传统的观点认为，胸腺萎缩和胸腺细胞凋亡主要由应激诱导的肾上腺GCs引起。然而，本文指出，在胸腺微环境中，胸腺上皮细胞（Thymic Epithelial Cells, TECs）能够从头合成GCs，形成局部高浓度的旁分泌信号。这一发现至关重要。研究证据表明，在TEC中特异性敲除GC合成关键酶Cyp11b1的小鼠（Cyp11b1*foxn1-cre*），其胸腺细胞中GC诱导基因的表达水平显著降低，程度与胸腺细胞特异性敲除糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor, GR）的小鼠（GR*lck-cre*）相当。这证实了TECs是胸腺内GCs的主要来源。重要的是，这种局部产生的GCs并非均匀作用，而是精准靶向那些正在经历抗原信号刺激（即正在经历选择）的CD4+CD8+双阳性（Double-Positive, DP）胸腺细胞，特别是其中TCR表达水平高的细胞亚群。在这些细胞中，GC信号通过其受体GR，拮抗由强TCR信号触发的负选择（Negative Selection）程序。具体机制包括：GC-GR复合物能直接与促凋亡核受体Nur77相互作用并抑制其活性；同时抑制另一种促凋亡蛋白Helios的上调。因此，GCs的作用是将正选择（Positive Selection）与负选择的亲和力阈值边界向右推移，使得一些具有中等亲和力TCR的胸腺细胞免于凋亡，从而被正选择。其结果是，内源性GCs参与塑造了一个更具反应性的、优化的初始T细胞库。缺乏胸腺GC信号或GR的小鼠，其TCR库发生改变，并且针对感染或同种异体抗原的T细胞应答能力减弱。

论文核心论点二：内源性GCs是T细胞功能的“双重调节器”，兼具抑制与增强作用，其效果具有亚群特异性和背景依赖性。 长期以来，对GCs免疫作用的理解主要基于使用超生理剂量外源性GCs（如地塞米松）的临床和实验观察，结论是广泛免疫抑制。本文则强调，生理波动和应激升高的内源性GCs对T细胞功能的影响是多元的。 * 抑制作用具有层次性： GCs对不同的辅助性T细胞（T helper, Th）亚群的分化和功能抑制强度不同，从而“塑造”免疫应答的类型。GCs强烈抑制Th1细胞反应（抑制IL-12/IFN-γ信号、T-bet表达和IFN-γ产生），中度抑制Th2细胞反应（部分抑制GATA3活性和相关细胞因子），但对产生IL-17的Th17细胞反应则相对允许甚至促进（上调IL-1/TGF-β受体、与IL-6协同增强STAT3信号、增加RORγt表达）。此外，GCs明确促进调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）的分化和功能（上调Foxp3、IL-10和TGF-β受体）。这种差异抑制的层次结构，意味着内源性GCs在抑制过度炎症（Th1主导）的同时，可能允许或促进某些屏障免疫（Th17）和调节性（Treg）应答。 * 增强作用体现在预备与记忆形成： GCs对免疫应答也有积极的“预备”和“优化”作用。首先，GCs通过上调IL-7受体（IL-7Rα），进而诱导CXCR4的表达，从而驱动T细胞的定向迁移。在昼夜节律（早晨高峰）或急性应激时，升高的GCs促使T细胞从血液循环归巢至CXCL12高表达的次级淋巴器官。这被认为是一种适应性机制，在机体活跃、接触病原风险高的时期，将T细胞集中在抗原暴露和免疫启动的场所，从而优化免疫监视和应答启动。实验证明，在GC水平高的活跃期（小鼠黑暗期）感染，产生的抗原特异性T细胞数量是睡眠期的两倍以上。其次，在免疫应答后期，GC信号对于记忆性T细胞的分化和存活至关重要。GR是记忆T细胞转录程序的核心驱动因子。GCs通过诱导IL-7Rα和抗凋亡蛋白Bcl-2，促进记忆前体细胞的分化并保障其长期存活。同时，GCs通过抑制低亲和力TCR克隆的扩增，起到“修剪”作用，使得最终进入记忆池的主要是高亲和力的T细胞克隆，从而优化了记忆T细胞库的质量。

论文核心论点三：GCs通过多层次的合成与信号机制，实现精准的时空调控。 本文详细阐述了GCs发挥上述复杂功能的分子与系统生物学基础。 * 合成与运输的多层次性： GCs不仅由肾上腺合成并内分泌至全身，还能在胸腺、肠道、皮肤等局部组织原位合成，以旁分泌或自分泌方式发挥作用。血液循环中的GCs大部分与皮质类固醇结合球蛋白（Corticosteroid-Binding Globulin, CBG）结合，仅少量游离部分具有生物活性，这种结合状态缓冲并精细调节了靶组织的GC暴露水平。 * 受体与信号通路的多样性： GR是介导GC作用的主要受体，其存在多种剪接变体（如GRα, GRβ）和翻译起始变体，具有不同的转录活性，贡献了细胞特异性反应。配体结合后，GR既可通过与基因组上的糖皮质激素反应元件（Glucocorticoid Response Elements, GREs）结合直接调控基因转录，也可通过“拴系”机制与NF-κB、AP-1等其他转录因子相互作用，抑制其活性。此外，还存在非基因组（快速）信号通路，如膜相关GR激活MAPK/PI3K磷酸化级联反应。这些机制共同使GR能够调控一个细胞中多达20%的基因表达。 * 组织与细胞特异性： 细胞对GC的反应还受到共调节蛋白、转录后修饰以及局部酶（如将无活性GC代谢物转化为活性GC的11β-HSD1）的调节，最终形成高度异质性的组织与细胞特异性反应。

论文的意义与价值： 本文是一篇极具影响力的综述，其重要性在于它提供了一个关于内源性GCs与T细胞免疫相互作用的崭新且全面的框架。它将GCs从传统观念中的“免疫系统刹车片”，重新定义为免疫系统的“精密调谐师”。这一范式转变深化了我们对神经内分泌系统与免疫系统对话（神经免疫内分泌网络）的理解。文章阐明，GCs通过在不同时间（发育早期、昼夜节律、应激时）、不同地点（胸腺、淋巴器官、外周组织）以及对不同细胞亚群（不同T细胞亚群、不同发育阶段胸腺细胞）施加差异化的调控，共同确保免疫系统既保持高效的反应性，又具备严格的自我耐受性和记忆能力，从而实现“免疫适应性”。这一认识对于理解自身免疫病、慢性炎症、感染免疫、肿瘤免疫以及应激相关免疫疾病的发生机制具有重要理论价值。同时，它也提示在临床使用外源性GCs进行治疗时，需要考虑其与内源性GCs系统在作用模式上的差异，并为开发更具靶向性、副作用更小的免疫调节策略提供了新的思路。