本文献是一篇发表于《Annual Review of Plant Biology》（《植物生理学年度综述》）的学术综述文章。第一作者兼通讯作者是来自美国爱荷华州立大学植物科学研究所及遗传学、发育与细胞生物学系的Stephen H. Howell教授。文章于2013年1月7日在线提前发表，并于2013年第64卷正式出版。

文章的主题聚焦于植物中的内质网应激反应。内质网是负责分泌蛋白合成、折叠与加工的重要细胞器。当植物遭遇不利环境（如高温、高盐）时，内质网中错误折叠或未折叠蛋白积累，超过其质量控制与处理能力，即引发“内质网应激”。为应对此应激，植物细胞启动“未折叠蛋白反应”，旨在恢复内质网的稳态。本文系统综述了截至2012年，植物学界在UPR信号通路、相关质量控制机制（如内质网相关降解，ERAD）以及内质网应激如何影响细胞命运（自噬与细胞死亡）等方面的研究进展。

文章首先阐述了植物UPR的两条核心信号通路，并详细介绍了其分子机制。

第一条通路涉及膜结合转录因子的激活。在拟南芥中，bZIP17和bZIP28是与哺乳动物ATF6同源的II型膜蛋白。在正常条件下，其C末端结构域与内质网腔中的分子伴侣BIP结合，使其锚定在内质网膜上。当内质网应激发生时，积累的未折叠蛋白竞争性地结合BIP，导致bZIP17/28从BIP上解离。解离后的bZIP17/28通过与COPII囊泡运输机制的关键组分（如Sar1 GTP酶）相互作用，被转运至高尔基体。在高尔基体中，它们依次被位点1蛋白酶和位点2蛋白酶剪切，释放出其胞质侧的N末端结构域，该结构域随后转运至细胞核，作为转录因子激活一系列UPR靶基因的表达。这些靶基因主要编码内质网蛋白折叠机器（如BIP3、钙联蛋白、钙网蛋白）和ERAD系统的组分，从而增强细胞处理未折叠蛋白的能力。研究进一步发现，bZIP28与一个由NF-YA4、NF-YB3和NF-YC2亚基组成的CCAAT-box结合因子在靶基因启动子的ERSE1元件上形成复合物，共同调控基因转录。值得注意的是，NF-YC2自身的表达也受内质网应激上调且部分依赖于bZIP28，形成了一个正反馈调节环，强化了UPR反应。

第二条通路涉及一个双功能激酶/核糖核酸酶IRE1介导的mRNA剪接。拟南芥中有两个IRE1同源基因（IRE1a和IRE1b）。当内质网应激发生时，IRE1被激活，其核糖核酸酶活性特异性剪接另一个膜结合转录因子bZIP60的mRNA。bZIP60 mRNA的特定区域能形成双茎环结构，这是IRE1的识别与切割位点。剪接会移除一段23个核苷酸的序列，导致阅读框移位，使得翻译产生的蛋白产物丢失了原有的跨膜结构域，并获得了新的核定位信号。因此，剪接后的bZIP60蛋白能够直接进入细胞核行使转录功能。研究表明，bZIP60能够与bZIP28形成异源二聚体，共同调控部分UPR靶基因（如BIP3），这意味着两条信号通路在转录水平上存在交汇与协同。

文章随后深入探讨了内质网中蛋白质折叠的质量控制与清除机制。新生肽链进入内质网腔后，糖基化蛋白主要通过钙联蛋白/钙网蛋白循环进行折叠。这一循环涉及寡糖链的修剪（由葡萄糖苷酶I和II执行）与再葡萄糖基化（由UDP-葡萄糖：糖蛋白葡萄糖基转移酶执行）。UGGT如同“质检员”，识别未正确折叠蛋白的疏水表面，并通过重新加上葡萄糖残基将其送回折叠循环，给予其再次正确折叠的机会。若蛋白质经过多次循环仍无法正确折叠，它将被标记并移交至ERAD系统进行降解。

ERAD是一个多步骤过程，负责将错误折叠蛋白从内质网逆向转运至细胞质，并由26S蛋白酶体降解。在植物中，通过对突变体（如brassinosteroid insensitive 1-9, bri1-9）的研究，鉴定出许多ERAD和ERQC的关键组分。例如，突变体筛选发现EBS1编码UGGT，EBS2编码钙网蛋白3，EBS5编码HRD3的同源物（一种膜结合适配器蛋白），EBS6编码OS9同源凝集素。这些蛋白共同作用，识别错误折叠蛋白上的双重信号：暴露的疏水氨基酸区域以及寡糖C链上特定的α-1,6-连接甘露糖残基（该残基由α-甘露糖苷酶暴露）。随后，E3泛素连接酶HRD1等对底物进行泛素化标记，并由CDC48/p97等ATP酶提供动力将其提取出内质网膜，最终送至蛋白酶体降解。这一精密系统的阐明，解释了细胞如何区分并清除“不可救药”的错误折叠蛋白，防止其积累造成毒性。

文章的另一个重点在于探讨内质网应激如何影响细胞的终极命运——生存还是死亡。研究表明，适度的或短期的内质网应激倾向于激活细胞保护机制。除了UPR上调折叠能力外，IRE1信号还能诱导细胞自噬。在拟南芥中，IRE1b（而非其剪接靶标bZIP60）对于内质网应激诱导的自噬至关重要。自噬通过形成自噬体包裹并降解受损的细胞器（包括内质网膜碎片）和蛋白聚集体，为细胞提供营养并清除潜在威胁，是一种促生存反应。

然而，严重或持续的内质网应激则可能导致程序性细胞死亡。在植物中，这种死亡常表现为液泡化细胞死亡，涉及液泡加工酶的激活和液泡膜的破裂。文章指出，植物缺乏哺乳动物中关键的促凋亡PERK-CHOP通路和Bcl-2蛋白家族成员，因此其内质网应激诱导死亡的精确分子开关尚不完全清楚。一些假说被提出：一是持续应激可能使IRE1失去底物特异性，进入“调节性IRE1依赖性衰减”模式，非特异性降解大量ER相关mRNA，反而加剧了细胞危机；二是植物中的Bax抑制因子-1可能通过负调控IRE1的活性来抑制死亡信号。最终，细胞命运的走向可能取决于保护性机制（UPR、自噬）与破坏性机制（RIDD、液泡酶激活）之间的平衡。

本文的总结部分列出了内质网应激反应研究的十大关键结论与未来亟待解决的重要科学问题。这包括了从测量内质网中未折叠蛋白负荷的基础方法学，到IRE1与bZIP28的具体激活机制，再到两条UPR通路的交互作用，以及决定细胞生存或死亡的分子开关等。作者特别强调了将这些基础研究发现应用于作物改良的潜力，即通过调控内质网应激反应通路来增强植物对干旱、高盐、极端温度等非生物胁迫以及病原体侵染等生物胁迫的耐受性。

本综述的价值在于，它系统性地整合了当时植物内质网应激领域的关键发现，清晰地勾勒出了从应激感知（bZIP28/60, IRE1）、信号转导（蛋白酶剪切、mRNA剪接）、到细胞响应（基因重编程、ERAD、自噬）乃至命运决定（生存或死亡）的完整通路框架。通过比较植物与动物体系的异同（如植物缺乏PERK通路），文章突出了植物UPR途径的特有机制。文中引用了大量遗传学、分子生物学和细胞生物学证据，例如利用bZIP和IRE1的转基因、突变体以及bri1-9等报告系统进行的功能研究，使得论述扎实有力。这篇综述不仅为相关领域的研究者提供了宝贵的知识概览和理论框架，也指明了未来富有潜力的研究方向，对推动植物抗逆生物学的基础与应用研究具有重要的指导意义。