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N-三氟甲磺酰基磷酰胺（NTPAs）作为手性布朗斯特酸催化剂的研究：弱氢键与多重受体对复合物结构及聚集的影响

作者及机构
本研究由德国雷根斯堡大学的Markus Hecht、Philipp Dullinger、Wagner Silva、Dominik Horinek和Ruth M. Gschwind*（通讯作者）合作完成，发表于*Chemical Science*期刊，2024年4月29日在线发表。研究得到了德国科学基金会（DFG）的资助（项目编号426795949）。

学术背景
本研究属于不对称催化领域，聚焦于手性布朗斯特酸催化剂的设计与机理研究。传统的手性磷酸（CPAs）催化剂在不对称反应中表现出色，但其酸性较弱，限制了其在某些高难度反应中的应用。近年来，N-三氟甲磺酰基磷酰胺（NTPAs）因其更高的酸性和多重氢键受体位点，成为CPAs的替代选择，但其氢键行为、复合物结构及聚集态机制尚不明确。
研究团队旨在通过低温核磁共振（NMR）和计算机模拟，揭示NTPAs与亚胺（imine）形成的二元复合物中氢键的强度、位置及结构特征，并探讨其与CPAs的差异。研究目标包括：（1）明确NTPAs/亚胺复合物中氢键的类型（OHN vs. NHN）；（2）验证是否存在二聚体反应路径；（3）为NTPAs的催化机制提供实验与理论依据。

研究流程

1. 模型系统选择与制备

   • 催化剂：选用商业可得的NTPA 1（含3,5-双三氟甲基苯基取代基），其19F NMR信号便于监测。
     
   • 底物：合成11种不同电子/位阻特性的N-芳基亚胺（2–12），其中甲氧基取代的亚胺2因信号分离度佳，被选为结构解析的主要对象。
     
   • 标记：对NTPA 1和亚胺进行15N同位素标记，以检测氢键耦合（如2hJNN）。
     

2. 氢键强度分析

   • 低温NMR实验：在180 K（CD2Cl2溶剂）下记录1H、15N NMR谱，通过Steiner-Limbach曲线分析氢键质子化学位移（δ(1H)）与亚胺15N化学位移（δ(15N)）的关联性。
     
   • 耦合常数测定：利用1H,31P HMBC实验检测2hJPH耦合，验证氢键存在；通过1D 15N和2D 1H,15N-HSQC谱尝试捕捉1hJNH和2hJNN耦合。
     

3. 结构解析

   • 多维NMR技术：结合1H,1H-COSY、NOESY、1H,19F-HOESY等，确定复合物空间构型。
     
   • 分子动力学（MD）模拟：基于NMR数据构建初始模型，通过经典MD和密度泛函理论（DFT，B3LYP/def2-TZVP水平）优化结构，验证氢键位点（如磷酸氧 vs. 氮）。
     

4. 二聚体路径筛查

   • 合成研究：在Yamamoto开发的Mukaiyama-Mannich反应中，考察温度（-80°C至80°C）和催化剂负载量（0.1–25%）对对映选择性的影响。
     
   • NMR验证：在2:1（催化剂/亚胺）比例下，通过1H NMR检测可能的二聚体信号。
     

主要结果

1. 氢键特性

   • 双势阱平衡：NTPAs/亚胺复合物的δ(1H)与δ(15N)呈线性关系（偏离CPAs的抛物线），表明氢键质子存在** tautomeric equilibrium**（质子位于亚胺氮或NTPA氧/氮的动态平衡）。
     
   • 弱OHN氢键主导：1H,31P HMBC检测到2hJPH耦合（~2 Hz），但未发现2hJNN信号，结合MD模拟确认氢键主要发生在磷酸氧与亚胺氮之间（距离~1.8 Å），而非此前假设的NHN模式。
     

2. 复合物结构

   • 单分子活化路径：NOESY显示亚胺与NTPA的Binol骨架紧密接触，MD模拟鉴定出两类构象（Type I e′和Type II e′），其中Type I e′与实验数据吻合。
     
   • 无二聚体证据：反应中对映选择性随温度升高单调下降（86%→56%），且NMR未检测到二聚体特征峰，表明NTPAs仅通过单体路径催化。
     

3. 与CPAs的对比

   • NTPAs的酸性更强（pKa更低），导致氢键更弱、离子对特征更显著；而CPAs的C2对称性和单一受体位点使其易于形成二聚体。
     

结论与意义
1. 科学价值：首次通过实验证实NTPAs/亚胺复合物中存在弱OHN氢键和质子动态平衡，修正了此前“负电荷定域于氮”的理论假设，为不对称催化中的质子转移机制提供了新视角。
2. 应用价值：NTPAs的高酸性和独特氢键模式使其适用于传统CPAs难以实现的反应（如非活化亚胺的Mukaiyama-Mannich反应），本研究为设计高效手性催化剂提供了结构基础。

研究亮点
1. 方法创新：结合低温NMR（180 K）与多尺度模拟，解析了弱氢键的动态行为。
2. 颠覆性发现：挑战了NTPAs通过NHN氢键活化的传统认知，提出OHN主导的离子对机制。
3. 技术通用性：建立的氢键分析方法可拓展至其他布朗斯特酸催化剂体系。

其他价值
- 数据公开：实验数据可通过ESI或通讯作者获取，支持后续研究。
- 合作启示：团队建议进一步研究NTPAs在更多反应中的构效关系，以优化对映选择性控制。

（报告完）