一项揭示猕猴大脑皮层大规模网络分布式工作记忆机制的计算模型研究
本研究由Jorge F. Mejías (荷兰阿姆斯特丹大学斯瓦默丹生命科学研究所) 和 Xiao-Jing Wang (美国纽约大学神经科学中心) 共同完成，并以题为《猕猴新皮层大规模网络中分布式工作记忆的机制》(Mechanisms of distributed working memory in a large-scale network of macaque neocortex) 的论文形式，于2022年2月24日发表在期刊 eLife 上。
一、 研究背景与目的 此项研究隶属于系统与计算神经科学领域，特别是关于认知功能的大规模神经环路机制研究。传统上，工作记忆——即在缺乏外部输入时保持和操纵信息的能力——被认为主要依赖于前额叶皮层等局部脑区的持续性神经活动（即“延迟期放电”），其计算模型多聚焦于单个脑区内由局部递归连接和NMDA受体介导的吸引子动态。然而，近年来越来越多的神经生理学证据（如神经像素等高通量记录技术所揭示的）表明，工作记忆相关的神经活动并非局部现象，而是广泛分布于多个相互作用的脑区中。这种“分布式活动”现象对经典理论提出了挑战：记忆是多个脑区局部产生的简单叠加，还是由这些脑区通过长程相互作用协同涌现的？现有的建模工作大多局限于单个或最多两个相互作用的脑区，对于生物物理机制如何支撑大规模皮层网络中的分布式持续性活动，目前尚不清楚。本研究旨在填补这一空白，通过构建一个受解剖结构约束的、大规模的猕猴大脑皮层计算模型，探索并阐明支撑分布式工作记忆的环路机制，并为理解分布式认知过程提供新的理论框架和可检验的预测。
二、 详细研究方法与流程 本研究核心是基于计算的建模与理论分析，其工作流程主要包含以下几个紧密衔接的环节：
构建解剖学约束的大规模皮层网络模型：这是研究的基石。模型涵盖了分布于猕猴四个脑叶（额叶、顶叶、颞叶、枕叶）的30个皮层区域。模型构建的关键约束来源于两部分解剖学数据：
引入“逆向流抑制性偏置”假说：为解释为何分布式活动不会无差别地激活所有脑区（特别是早期感觉皮层），模型提出了一个关键机制：长程投射存在不对称性。模型假设，从高级区域向低级区域的反馈投射（Feedback pathways）更倾向于靶向抑制性神经元，而由低级向高级的前馈投射（Feedforward pathways）则更倾向于靶向兴奋性神经元。这种梯度性的偏好被称为“逆向流抑制性偏置”（Counterstream Inhibitory Bias, CIB）。该偏置的强度被设定为与投射中源于颗粒下层的比例成正比，这与之前的解剖学研究提示相符。CIB是稳定空间受限的分布式记忆活动模式的关键成分。
模拟工作记忆任务与动力学分析：在设定的模型参数下（通常将最高层级的局部连接强度 Jmax 设定在低于单个脑区能产生双稳态的临界值以下，以确保任何持续性活动都源于网络互动），研究人员模拟了经典的视觉延迟反应任务和体感工作记忆任务。他们向初级视觉皮层或初级体感皮层的特定选择性神经池施加短暂的输入刺激，然后观察刺激撤除后整个网络的活动动态。通过数值积分方法求解描述各个神经池平均放电率的微分方程组，生成全脑活动时空图和各脑区活动时间序列。
开发并分析简化模型以揭示核心原理：为了剥离生物细节，识别分布式工作记忆涌现所需的最基本条件，研究团队开发了一个极简化的理论模型。该模型将每个脑区视为一个具有自耦合的兴奋性放电率节点，所有节点全局全连接，并赋予一个线性的局部特性梯度。通过对这个简化模型进行平均场理论分析，他们能够解析地展示：即使单个节点无法自我维持活动，只要长程连接足够强且存在局部特性梯度，整个网络就可以产生双稳态（即持续活动态），并且其中一部分（而非全部）节点会表现出双稳态。进一步地，他们将树突棘数据反映的饱和性梯度（而非线性梯度）纳入简化模型，发现此时必须引入前馈与反馈投射的不对称（即类似CIB的机制），才能恢复出仅部分节点参与的双稳态分布式模式。
系统探索模型特性与稳健性：
g 和最大局部强度 Jmax 对吸引子数量和构成的影响。三、 主要研究结果 1. 分布式工作记忆可由长程皮层环路维持：模型模拟成功再现了实验观察到的现象。在视觉刺激撤除后，持续性活动并非局限于前额叶，而是广泛分布于额叶、颞叶和顶叶的多个脑区，而早期视觉区域（如V1）则保持沉默。这与猕猴工作记忆研究的元分析结果高度一致。重要的是，这种分布式模式是在没有任何一个孤立脑区能够自我产生持续活动的参数下实现的，证明其完全源于脑区间的长程循环相互作用。此外，模型还显示，沿皮层层级排列的各脑区，其延迟期放电率存在一个清晰的“空间跃迁”——一些脑区显示高放电率，而另一些则接近基线，形成明显分界。 2. 逆向流抑制性偏置是形成生理合理分布式模式的关键：系统性改变CIB强度的模拟表明，足够强的CIB能有效抑制早期感觉皮层参与不必要的持续性活动，同时保持高级联合皮层的适当活动水平。没有CIB或CIB过弱，活动会无差别地扩散至几乎所有脑区，与实验证据不符；适中的CIB则能产生与实验数据最吻合的脑区激活谱。这支持了CIB作为实现功能特异性分布式动态的重要解剖生理基础。 3. 大规模网络支持大量多样的分布式吸引子：数值探索发现，模型网络能够承载大量空间模式不同的持续性活动吸引子状态。这些吸引子并非都能由初级感觉输入直接触发，可能对应着各种内部表征过程。吸引子的数量是全局耦合强度 g 的倒U型函数，存在一个最优 g 值使多样性最大。研究还发现一个可检验的预测：参与某个吸引子的脑区数量与该吸引子中脑区的平均放电率呈正相关。 4. 分布式工作记忆具有更强的稳健性： * 对抗脑区失活：随机失活部分脑区，分布式活动模式中剩余活跃脑区的数量和活动水平仅线性下降，表现出鲁棒性。但有序失活高阶脑区（如前额叶）影响更大。有趣的是，短暂抑制一个关键前额叶脑区（如9/46d）后，分布式网络能在抑制解除后恢复记忆信息，而局部化工作记忆模型则永久丢失该脑区的信息。 * 对抗感觉干扰：在延迟期引入与记忆项目同强度或更强的干扰刺激时，基于局部吸引子的经典网络很容易被“翻转”到新的记忆项目上。而分布式工作记忆网络则表现出极强的抗干扰能力，能过滤掉强度数倍于记忆编码阈值的干扰。这种鲁棒性源于分布式吸引子的整体稳定性以及CIB对干扰信号传播的抑制作用。 * 网络控制：尽管分布式，但其活动可以通过向一小群位于皮层层级顶端的脑区（如前额叶部分区域）的抑制性群体施加兴奋性输入而被有效“关闭”，这为实现任务结束或认知控制提供了生理上可行的机制。 5. 简化模型的理论启示：平均场分析从数学上证明了分布式工作记忆涌现的两个核心条件：足够强的长程耦合和脑区间的局部特性梯度。当梯度呈现生物真实的饱和特性时，前馈与反馈投射的不对称（CIB）成为必要条件。此外，在简化模型中引入短时程突触可塑性（STP）后，分布式网络同样可以支持“活动沉默”（activity-silent）形式的记忆痕迹。
四、 研究结论与意义 本研究提出了一个全新的“分布式工作记忆”理论框架，其核心是：工作记忆的维持可以由大规模皮层网络中脑区间的长程循环相互作用协同实现，而无需依赖单个脑区固有的、强大的局部吸引子动态。研究揭示了皮层特性（如局部兴奋性）的宏观梯度如何在密集互联的网络中导致一种新型的“空间分叉”，从而决定哪些脑区参与记忆。其中，“逆向流抑制性偏置”假说是实现空间特异性分布式模式的关键稳定机制。
科学价值：该研究将经典的局部吸引子理论成功拓展至大规模真实脑网络尺度，为解释日益增多的多脑区参与认知功能的实验发现提供了首个受解剖严格约束的计算模型。它挑战了将前额叶视为独立“工作记忆中枢”的传统观念，强调了分布式相互作用的重要性。提出的“空间跃迁”、“逆向流抑制性偏置”等概念为理解皮层功能组织提供了新视角。
应用与预测价值：模型产生了多个具体、可检验的实验预测，可直接指导未来的猕猴神经生理学研究。例如：（1）参与工作记忆的脑区数量与其平均放电率正相关；（2）对分布式活动模式中的脑区进行短暂光遗传抑制，记忆信息可在抑制解除后恢复；（3）分布式工作记忆比局部化工作记忆更抗干扰；（4）额眼动区（FEF）可能需要前额叶的兴奋性支持来维持工作记忆活动。这些预测为验证分布式工作记忆假说提供了清晰的路线图。
五、 研究亮点 1. 创新性模型：首次构建了紧密结合猕猴宏观连接组数据和微观环路特性梯度的大规模皮层计算模型，用于研究高级认知功能。 2. 新机制与新概念：提出了“分布式工作记忆由长程环路维持”的核心观点，并引入了“逆向流抑制性偏置”（CIB）这一关键机制和“空间跃迁”这一新颖的动态现象来描述皮层层级上的功能分离。 3. 理论与实验的桥梁：不仅进行了复杂的计算模拟，还通过简化模型提炼出普适的数学原理，并最终落脚于多个清晰、可操作的实验预测，体现了计算神经科学指导实验的强大潜力。 4. 系统性的稳健性分析：全面检验了模型对抗损伤、干扰和控制信号的能力，揭示了分布式表征在稳健性和灵活性方面的潜在优势，为理解大脑的鲁棒性提供了新见解。 5. 对多种记忆机制兼容：研究探讨了模型与短时程可塑性及“活动沉默”记忆理论的兼容性，表明分布式框架可以容纳更广泛的记忆维持机制。