本文作者为Chenguang Wang、Zihan Zhou、Lei Bai与Tianshu Yu，分别来自香港中文大学（深圳）数据科学学院和上海人工智能实验室。论文发表于第43届国际机器学习大会（ICML），收录于PMLR第306卷，2026年。

本研究属于计算机辅助合成规划（Computer-Aided Synthesis Planning, CASP）与机器学习交叉领域，聚焦单步逆合成（single-step retrosynthesis）预测问题。逆合成分析旨在为给定目标产物分子识别其上游前体反应物，是有机化学与药物发现中的基础任务。现有方法可分为三类：基于模板（template-based）的方法将产物与预定义反应模板库进行匹配，具有可解释性但对模板库之外的新反应泛化能力差；半模板（semi-template）方法将任务分解为反应中心（reaction center）识别与合成子（synthon）补全两步，降低了学习难度，但在合成子补全阶段仍依赖刚性模板或预定义规则，限制生成灵活性；无模板（template-free）方法以端到端方式直接生成反应物，具备最大灵活性，但将任务视为黑箱变换，忽略化学反应固有的两阶段结构，导致学习效率低下。本研究旨在回答一个核心问题：能否在保留无模板方法生成灵活性的同时，引入半模板方法的结构化先验，从而提升模型的学习效率与预测精度。

作者的核心观点是原子顺序（atom ordering）在神经表示中具有重要意义。单步逆合成本质上包含两个阶段：识别反应中心与生成相应的反应物结构。无模板方法被迫同时隐式学习这两个任务，缺乏对问题内在分解的指导，因而效率低下。本研究提出了一种结构感知的无模板框架，将化学反应的两阶段性质编码为位置归纳偏置（positional inductive bias）。具体做法是以反应中心原子为根节点对分子图进行遍历，使反应中心原子位于节点序列的头部，分子骨架位于中部，尾部则放置用于容纳离去基团（leaving group）的虚拟节点（dummy node）。作者在分子图表示阶段引入反应中心引导的原子排序策略。在训练阶段，利用原子映射（atom mapping）从真实数据中提取反应中心，为每个属于反应中心的原子生成一个独立的排序样本，以数据增强方式扩充训练集。为编码序列中的相对位置信息，作者设计了RetroDiT骨干网络，这是一种图Transformer，采用旋转位置嵌入（Rotary Position Embedding, RoPE）。RoPE通过旋转查询与键向量，使注意力权重显式依赖于节点间的相对位置，从而让模型能够捕捉反应中心原子与虚拟节点之间的“头-尾”交互模式，将化学逻辑转化为位置逻辑。

在生成模型层面，作者采用离散流匹配（discrete flow matching, DFM）框架，将逆合成建模为从产物图到反应物图的离散概率路径插值问题。训练目标为交叉熵损失，训练过程无需模拟微分方程，具有仿真自由（simulation-free）的特性。推理阶段通过模拟连续时间马尔可夫链（Continuous-Time Markov Chain, CTMC），从产物图逐步演化至反应物图。与先前基于扩散的方法需要500步采样相比，DFM仅需20至50步即可完成生成。此外，由于推理时反应中心未知，作者设计了模块化的两阶段推理流程：第一阶段使用轻量级关系图卷积网络（Relational Graph Convolutional Network, R-GCN）预测反应中心原子，并保留前k个候选根原子；第二阶段针对每个候选根原子构建有序分子图，并用RetroDiT进行CTMC采样，最终合并所有候选结果并按模型似然排序输出。

实验在USPTO-50k与USPTO-full两个基准数据集上进行。USPTO-50k包含约5万条原子映射反应，USPTO-full包含约100万条反应，均采用80%-10%-10%的标准划分。在USPTO-50k上，使用预测反应中心的模型取得61.2%的top-1精确匹配准确率，显著优于RetroBridge的50.8%和RetroSynFlow的60.0%，也超过所有半模板方法如Graph2Edits（55.1%）和G2Retro（54.1%）。在USPTO-full上，预测反应中心设置下top-1准确率为51.3%，超过NAG2G（49.7%）和R-SMILES（48.9%）。在使用真实（oracle）反应中心的内部诊断实验中，USPTO-50k与USPTO-full的top-1准确率分别达到71.1%和63.4%。在USPTO-full上，该oracle结果显著超过在100亿反应数据上预训练的大语言模型RSGPT（59.2%）。作者强调oracle反应中心设置仅用于评估生成骨干网络的容量上限，并非实际部署场景，直接与端到端方法比较时应使用预测反应中心的结果。

消融实验揭示了两个关键发现。其一，位置归纳偏置比单纯扩大模型规模更有效。在USPTO-full上，以280k参数的模型配合正确的反应中心引导排序，可达到约51%的top-1准确率，与65M参数模型使用常规canonical排序的50.4%相当，说明结构先验可以弥补约200倍的参数量差距。其二，在位置编码方案对比中，无位置编码时模型top-1准确率仅为50.4%，使用绝对位置编码提升至68.5%，而使用RoPE达到71.0%，证明RoPE对于捕捉基于反应中心的有序图结构至关重要。此外，敏感性分析显示当反应中心预测准确率低于35%-40%时，错误根节点会误导模型，导致性能低于canonical基线；当准确率高于该阈值后，结构归纳偏置带来稳定提升，在70%准确率时增益超过10个百分点。这表明反应中心预测是当前系统的主要性能瓶颈，生成骨干网络并非限制因素。

本研究的结论是：将化学反应的两阶段性质编码为位置归纳偏置，可在不依赖模板或补全规则的情况下，同时获得结构化分解的精确性与生成建模的灵活性。该方法在USPTO-50k和USPTO-full上取得了最优性能，训练速度提升6倍，采样步数最多减少25倍。研究还揭示了一个更广泛的原则，即精心设计的领域先验在参数效率上优于粗暴扩展模型规模或训练数据规模。论文的主要贡献有三：第一，提出了基于反应中心引导原子排序的结构感知无模板范式；第二，设计了配备旋转位置嵌入的图Transformer骨干网络RetroDiT，并结合离散流匹配实现高效生成；第三，通过系统分析证明了结构感知归纳偏置的有效性，明确了反应中心预测为未来改进的核心方向。

论文的亮点在于将原子排序这一表征层面的设计转化为位置归纳偏置，使标准Transformer架构无需专门修改即可捕获反应中心感知模式。同时，模块化设计使反应中心预测器与生成骨干网络可以独立优化，未来反应中心预测的进步可直接提升整体性能而无需重新训练生成器。在应用价值上，该方法以远低于大规模基础模型的数据与计算成本实现了具有竞争力的性能，为资源受限环境下的逆合成预测提供了高效解决方案。作者也指出当前反应中心预测器仍是主要瓶颈，未来工作将聚焦于提升该模块的准确性，并计划将框架扩展至多步逆合成规划。