论文简介 本文题为“The impact of metal availability on immune function during infection”，作者为来自美国范德堡大学医学中心病理学、微生物学与免疫学系的 Andrew J. Monteith 和 Eric P. Skaar，后者为通讯作者。这篇论文于2021年11月发表在期刊 Trends in Endocrinology & Metabolism 上，是一篇系统性综述（Review）。文章的核心主题是探讨在感染过程中，宿主对锌、锰、铁、铜等必需营养金属元素的可用性进行调控的策略（即“营养免疫”，Nutritional Immunity），以及这种金属元素的动态变化如何反过来影响和调节免疫细胞的功能，最终影响疾病结局。

主要内容与核心论点 文章系统性地回顾和整合了近年来的研究成果，阐述了“营养免疫”与免疫细胞功能之间复杂的双向调控关系，揭示了金属元素在宿主-病原体界面扮演的远超传统认知的复杂角色。其主要论点可以归纳为以下几个方面：

一、 宿主通过“营养免疫”策略动态调控感染位点的金属环境。 感染期间，宿主并非简单地全面限制或增加金属，而是主动重塑体内金属分布，创造出一个同时存在金属富集和金属耗竭微环境的异质性空间。这既是为了通过“饿死”（剥夺必需金属）或“毒杀”（过量积累有毒金属）策略来对抗病原体，也无意中为免疫细胞的运作设定了特定的化学背景。文章详细介绍了执行这一策略的几种关键金属螯合/转运蛋白： 1. S100蛋白家族：重点介绍了钙卫蛋白（Calprotectin， S100A8/A9异二聚体）。它是中性粒细胞中最丰富的胞质蛋白之一，能螯合锌、锰、铁、镍，对多种病原体具有广谱抗菌活性。其他成员如S100A7（银屑素）和S100A12（钙粒蛋白C）也通过结合锌或铜发挥抗菌和免疫调节作用。 2. 金属硫蛋白（Metallothioneins, MTs）：主要结合锌和铜，通过协调结合与释放来调节细胞内锌池的平衡。不同的MT亚型（MT1/2与MT3）具有不同的金属结合与释放特性，从而精细调控细胞内锌的可用性，影响巨噬细胞极化等免疫功能。 3. 铁螯合蛋白：包括铁调素（Hepcidin）、乳铁蛋白（Lactoferrin）、脂质运载蛋白-2（Lipocalin-2）等。铁调素通过抑制铁输出蛋白铁转运蛋白（Ferroportin）来系统性地限制血浆铁；乳铁蛋白由中性粒细胞释放，直接夺取病原体的铁；脂质运载蛋白-2则通过劫持细菌的铁载体（Siderophore）来阻断其铁摄取。此外，结合珠蛋白（Haptoglobin）和血凝素（Hemopexin）用于清除感染中释放的血红蛋白和血红素。 4. 铜蓝蛋白（Ceruloplasmin）：作为主要的血清铜蛋白，在感染期间显著升高。其作用可能包括向感染部位输送铜以毒杀病原体，或利用其亚铁氧化酶活性将铁从感染组织中动员出去，限制病原体铁来源。 5. 吞噬体内的金属动员：专业吞噬细胞在摄入病原体后，会主动向吞噬体内积累锌和铜（“黄铜匕首”，Brass dagger效应），同时通过自然抵抗相关巨噬蛋白1（Nramp1）等转运体排出铁、锰和镁，从而在吞噬体内创造一个独特的、对病原体不利的金属环境。

二、 营养金属的可用性深刻调节多种免疫细胞的功能。 这是文章的重点和创新之处，详细阐述了金属元素不仅是免疫细胞对抗病原体的武器，也是调节免疫细胞自身激活、分化和效应功能的关键信号分子。 1. 锌（Zn）： * 免疫细胞发育与激活：锌缺乏环境会促进粒细胞和单细胞生成，但削弱淋巴细胞生成。脂多糖（LPS）刺激会导致树突状细胞和单核/巨噬细胞内游离锌的瞬时升高，这对于p38 MAPK和NF-κB通路的激活、NLRP3炎症小体的活化以及TNF-α和IL-1β等促炎因子的产生至关重要。 * 效应功能：锌对中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用、呼吸爆发（活性氧产生）以及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成具有复杂且有时矛盾的影响，具体效果取决于金属浓度和细胞类型。例如，锌耗竭会损害中性粒细胞的吞噬作用但增强巨噬细胞的吞噬作用；高锌水平会抑制NETs形成但能放大呼吸爆发。 * 金属硫蛋白的调节作用：MT1和MT2促进巨噬细胞向促炎（M1）表型极化，而MT3则与抗炎（M2）表型相关，并可能促进某些胞内病原体的存活，体现了金属稳态对免疫极化的精细调控。

1. 铁/血红素（Fe/Heme）：

   • 免疫功能抑制：炎症诱导的铁调素增加导致巨噬细胞等细胞内铁滞留。过量的细胞内铁会干扰干扰素-γ（IFN-γ）诱导的效应通路，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而削弱巨噬细胞清除胞内病原体的能力。同样，铁过载也会损害中性粒细胞的吞噬、呼吸爆发和NETs形成。
   • 免疫传感与极化：血红素是NADPH氧化酶的必需辅因子。其分解代谢产物一氧化碳（CO）可由巨噬细胞产生，并可能作为一种信号，通过感知病原体代谢活动来调节炎症反应（如激活NLRP3）。铁和血红素的代谢与巨噬细胞极化紧密相连，促炎巨噬细胞倾向于铁滞留，而修复型巨噬细胞则与铁输出和血红素分解代谢相关。
   • 病原体对血红素的利用：疟原虫产生的疟疾色素（血褐质，Hemozoin）被巨噬细胞吞噬后，会严重损害巨噬细胞的吞噬、呼吸爆发、抗原提呈和细胞因子分泌谱，是病原体利用宿主金属代谢产物抑制免疫的典型案例。

2. 锰（Mn）：

   • 增强先天免疫：锰能增强中性粒细胞对细胞外基质的黏附、脱颗粒、呼吸爆发和对大肠杆菌的杀伤。在巨噬细胞和树突状细胞中，锰能显著提高胞质DNA传感器cGAS及其接头蛋白STING的敏感性，从而强烈促进I型干扰素的产生，这对于抗DNA病毒免疫至关重要。
   • 双刃剑效应：高锰饮食在小鼠中反而增加了系统性金黄色葡萄球菌感染的易感性（尤其是心脏），因为金黄色葡萄球菌可以利用锰来解毒活性氧，保护自己免受中性粒细胞杀伤，这揭示了金属可用性对宿主-病原体博弈结果的复杂影响。

3. 铜（Cu）：

   • 支持免疫功能：铜缺乏会减少循环中性粒细胞数量，并严重损害中性粒细胞和巨噬细胞的呼吸爆发能力，从而降低其对白色念珠菌和沙门氏菌等病原体的杀伤力。
   • 过量毒性：过量的铜会导致不可持续的免疫反应，表现为巨噬细胞和中性粒细胞过度产生活性氧、吞噬功能受损、NETs形成减少，并促进线粒体介导的细胞凋亡。

三、 金属螯合蛋白具有多重（多效性）免疫调节功能。 许多金属结合蛋白不仅是简单的“金属海绵”，它们本身也是重要的免疫信号分子，这增加了金属免疫调控网络的复杂性。 * 损伤相关分子模式（DAMP）活性：钙卫蛋白是TLR4和RAGE受体的强效配体，能作为强效的趋化因子募集髓系细胞。金属硫蛋白也具有趋化因子样活性。 * 直接抗菌与免疫调节：乳铁蛋白除螯合铁外，还能直接破坏细菌和真菌的细胞膜/壁，并能抑制TLR4、CD14等介导的促炎信号。脂质运载蛋白-2也被发现可调节细胞增殖、凋亡和焦亡。 * 在疾病中的角色：这些蛋白的异常表达与多种疾病相关。例如，钙卫蛋白的高表达与多种癌症（急性髓系白血病、胰腺癌、乳腺癌）的发展有关；癌症转移细胞可利用脂质运载蛋白-2及其受体在金属匮乏的微环境中获取铁以维持生长。

四、 领域现存挑战与未来方向。 文章在结论部分提出了几个关键的科学问题，指明了未来研究的方向： 1. 空间异质性：感染期间组织内营养金属的浓度梯度如何调节天然免疫细胞功能？这需要开发新的技术来在体和原位表征金属的时空分布。 2. 宿主细胞的金属获取：在金属耗竭的环境中，免疫细胞能否从金属结合蛋白中“窃取”金属？还是说金属螯合在 starving 病原体的同时，也“饿着了”宿主细胞？ 3. 协同效应：金属螯合与免疫细胞信号传导之间是否存在协同效应？例如，钙卫蛋白的金属结合能力是否调节或增强其DAMP活性？ 4. 病原体的反向影响：病原体为获取金属而表达的摄取系统和铁载体如何改变局部金属环境，并进而影响免疫细胞功能？这可能是病原体操纵宿主免疫的一种新策略。

论文的价值与意义 这篇综述具有重要的学术价值： 1. 系统性整合：它首次系统性地将“营养免疫”的经典概念与免疫细胞代谢和功能调控这两个快速发展的领域联系起来，构建了一个“金属可用性-免疫细胞功能”双向调控的完整框架。 2. 观点创新：文章强调金属不仅是宿主与病原体争夺的“战利品”，更是调控免疫反应的关键“信使”和“开关”，这一视角提升了人们对感染免疫中金属生物学作用的理解层次。 3. 指导未来研究：通过详细阐述已知机制并明确列出尚待解决的关键问题（Outstanding Questions），为免疫学、微生物学和微量元素研究领域的学者提供了清晰的研究路线图和重要的理论启发。它促使研究者思考如何超越体外极端金属条件的实验，去探索体内复杂微环境中金属梯度的生理意义，以及金属信号如何与其他免疫信号网络交叉对话。 本文是一篇高质量的领域综述，深刻揭示了金属元素在宿主防御中的核心地位，及其作为连接营养、微生物感染和免疫稳态的枢纽性作用。