糖化学领域前沿综述：《自然综述化学》期刊聚焦非共价相互作用在选择性糖合成中的开发与应用
本文介绍一篇由德国马克斯·普朗克分子生理学研究所及多特蒙德工业大学的Charles C. J. Loh于2021年11月在《自然-综述化学》（Nature Reviews Chemistry）期刊上发表的综述文章。该综述的标题为“Exploiting non-covalent interactions in selective carbohydrate synthesis”。文章的核心主题是系统总结与评述了近年来在合成糖化学领域，如何仿生性地利用非共价相互作用来解决糖苷键构建和糖基化功能化中长期存在的选择性问题，特别是立体选择性和位点选择性问题。这篇综述旨在为有机化学家和糖化学家提供一个鸟瞰图，展示非共价相互作用如何成为推动当代糖化学发展的一个主要新兴方向。
论文核心要点一：非共价相互作用在糖化学中的核心地位与挑战 糖类生物分子（包括蛋白质、核苷酸、碳水化合物和脂质）的生物合成普遍由酶介导，而非共价相互作用是这些生物过程中的核心驱动力。糖类分子中富含的氧和氮官能团促进了非共价相互作用的形成，尤其是氢键。糖类固有的多羟基和呋喃/吡喃环结构嵌入了大量氢键供体和受体，这决定了其与糖基转移酶中氨基酸残基形成底物-酶相互作用，从而进行生物催化。除了氢键，其他疏水性的非共价相互作用，如碳水化合物-π和CH-π相互作用，在糖-蛋白相互作用中也至关重要，并有X射线晶体学的证据支持。然而，尽管非共价相互作用在自然界中驱动了多种多糖的生成，但在化学糖合成中将其作为工具加以利用仍处于起步阶段。近年来，随着氢键催化（特别是硫脲催化）作为化学糖基化中一种多功能非共价活化剂的文献报道激增，对非共价相互作用的关注度显著上升。同时，调控非共价相互作用作为一种前沿合成策略也引起了广泛有机化学界的兴趣。因此，综述非共价相互作用如何影响和调控化学糖基化/糖功能化，对于启发解决长期存在的选择性问题和发现糖化学新反应性具有重要价值。
论文核心要点二：非共价催化在糖化学中的快速发展与应用 综述详细阐述了非共价催化方法是糖化学中发展最快的分支之一，其发展催生了温和、高效、立体选择性的合成方案，并带来了新的反应性和更广泛的底物范围。 * 硫脲催化： 这是该领域目前最具代表性的方向。综述追溯了从2008年Jacobsen课题组的初步研究，到2012年Galan、McGarrigle及其合作者关于半乳糖烯α-选择性糖基化的开创性方法论演示。文章讨论了该领域存在的两种主要活化机制争论：氧负离子型活化机制与布朗斯特酸活化机制。随后，综述列举了一系列重要进展，包括协同磷酸-硫脲催化、Schmidt糖基化、2-硝基糖烯的糖基化、以及硫脲催化的Koenigs-Knorr反应等。特别强调了Jacobsen课题组在开发大环双硫脲和非环双硫脲催化剂用于糖基卤化物和糖基磷酸酯的立体专一性和异头选择性糖基化方面的系统性工作。此外，还介绍了低负载量电荷增强型硫脲在应变释放糖基化中的应用，以及双功能硫脲在糖类位点选择性酰基化反应中的应用。 * 磷酸催化： 基于手性1,1’-联-2-萘酚骨架的磷酸是有效的糖基化有机催化剂，主要通过布朗斯特酸模式活化，但其立体控制步骤通常涉及催化剂P=O双键与糖基受体之间的非共价相互作用。综述介绍了Fairbanks课题组2010年关于手性磷酸催化三氯乙酰亚胺酯糖基化的首个报告，以及Toshima课题组利用手性磷酸实现外消旋醇糖基受体的β-选择性和非对映选择性糖基化（类似于动力学拆分过程）。Nugent课题组则展示了手性磷酸在糖类二醇的区域选择性四氢吡喃基化保护以及大环内酯类底物的区域发散性糖基化中的应用。 * 其他类型氢键催化： 除了硫脲和磷酸，综述也提到了其他类型的氢键催化剂，如Kancharla课题组报道的使用质子化且体积庞大的2,4,6-三叔丁基吡啶鎓盐作为氢键催化剂实现2-脱氧糖苷的合成。此外，Kawabata课题组和Tan课题组分别利用C2对称性手性4-吡咯烷基吡啶催化剂和手性N-甲基咪唑催化剂，通过氢键相互作用实现了糖类多羟基的位点选择性酰基化和硅醚化。 * 卤键催化： 利用卤键是化学糖基化中一种相对较新的方法。卤键比氢键具有更强的方向性和可调控性。综述介绍了该领域的早期探索，如Huber和Codée课题组的NMR研究，以及Takemoto课题组的卤键-硫脲协同催化体系。重点突出了Xu和Loh课题组在2019年报道的首个完全由卤键催化的应变释放糖基化反应，以及随后发展的可调控卤键催化2-脱氧糖基化方法。后者通过动力学同位素效应等机理研究，甚至提出了量子隧穿效应可能在质子转移决速步骤中起作用。 * 阳离子-π、CH-π和阳离子-N相互作用催化： 综述介绍了Liu、Tang及其合作者利用苯并四咪唑催化剂，通过阳离子-N相互作用实现糖类多羟基区域选择性酰基化的开创性工作。他们通过DFT计算阐明了催化剂与中间体之间的阳离子-N和阳离子-π相互作用是区域控制的关键。后续工作中，他们进一步利用CH-π相互作用实现了硫代糖苷的C2位点选择性乙酰化。
论文核心要点三：氢键介导的苷元传递策略 除了催化，糖基供体和受体之间的非共价相互作用也被开发用于苷元传递策略，这在许多天然产物合成中尤其有用。综述系统回顾了由Yasomanee和Demchenko在2012年开创的氢键介导苷元传递策略。该策略通过在糖基供体的远端位置（如C3、C4或C6）引入吡啶基（如O-皮考基或O-皮考酰基）作为导向基团，利用其与糖基受体之间的氢键相互作用来控制受体攻击的面选择性，从而实现优异的异头选择性。文章详细说明了C6-皮考基导向β-糖苷、C4-皮考基导向α-糖苷的实例，并指出将皮考基改为更易裂解的皮考酰酯可进一步提高效果。随后，综述介绍了该策略在唾液酸糖基化（de Meo, Tsai课题组）、阿拉伯呋喃糖基化（Yang课题组）以及天然产物（如vesparioside B、tiacumicin B）合成中的成功应用，展示了其广泛的实用性和对挑战性底物的耐受性改进。
论文核心要点四：中间体与过渡态的非共价稳定化作用 糖类反应中常出现出乎意料的选择性，这通常可以通过某些构象或过渡态能够被非共价相互作用优先稳定来解释。综述列举了几个关键案例： * 氢键稳定化： 例如，van der Marel、Codée和Widmalm课题组发现，甘露糖醛酸三氟甲磺酸酯倾向于采取1C4构象，这是由于C5羰基与轴向异头质子之间的非经典氢键稳定了异头碳的正电荷，从而解释了其高反应性和优异的β-选择性。Nguyen课题组的菲咯啉催化立体保持性Koenigs-Knorr糖基化、Boons课题组的含手性辅助基供体的α-选择性，以及Ishiwata和Ito课题组开发的基于邻甲苯磺酰胺基苄基的双模式糖基供体策略，其选择性都归因于氢键对关键中间体或过渡态的稳定作用。Zeng和Wan课题组则报道了氢键辅助的外源性亲核试剂效应，通过C3轴向上的磺酰胺基团与α-取向的氧化膦氧原子形成分子内氢键，屏蔽α面，从而促进β-2-脱氧糖苷的形成。 * 芳香堆积稳定化： Asensio课题组最近通过合成、NMR、动力学和计算研究，探索了CH-π和阳离子-π相互作用对糖基阳离子的稳定作用。他们将吡喃糖与芘或萘基团通过酰胺键或4,6-O-苄叉基团连接，构建了模型体系。研究发现，芳香基团可以通过稳定生成的糖基阳离子来影响反应速率和选择性，其效果取决于静电作用和范德华力之间的微妙平衡。
论文核心要点五：分子内氢键网络的影响 利用糖类多羟基中固有的分子内氢键网络已成为实现糖类区域选择性酰基化的有用策略。综述回顾了自20世纪60年代Williams和Richardson的开创性观察以来，该领域的发展。重点介绍了Vicent、Vasella等课题组通过IR、NMR和X射线晶体学对糖类分子内氢键网络进行的系统光谱学研究。此外，Mizutani和Yoshida课题组在1999年报道了在未保护糖类的乙酰化反应中，氢键网络通过稳定过渡态来影响区域选择性，提出电荷离域程度决定了不同羟基的反应性顺序。Doutheau课题组则观察到糖苷异头构型会影响C4自由羟基参与分子内氢键的能力，从而导致β-异头体在糖基化中反应更快。Moitessier和Chapleur通过计算研究了氢键网络对糖基受体反应性的影响。最近的例子包括Rúveda、Stortz以及Pakulski和Strnad课题组在天然产物合成中利用氢键网络指导的区域选择性反应。
论文的学术意义与价值 这篇综述文章具有重要的学术意义和价值。首先，它首次系统性地、全景式地梳理和总结了非共价相互作用在合成糖化学多个方面的最新进展，将分散的研究成果整合到一个统一的主题框架下，明确了“利用非共价相互作用”是当代糖化学中一个快速崛起且极具前景的新方向。其次，文章不仅总结了成功的催化方法和策略，还深入探讨了背后的机理理解，包括对氢键、卤键、阳离子-π等多种非共价作用力在反应中角色的阐释，这有助于读者从基本原理层面把握该领域的发展脉络。第三，综述清晰地指出了该领域面临的挑战和未来方向，例如开发更通用、底物范围更广的非共价方法学，深化对非传统非共价相互作用的理解与应用，以及推动这些策略在复杂糖类分子和生物活性分子合成中的实际应用。因此，这篇综述对于从事有机合成、糖化学、不对称催化以及超分子化学的研究人员而言，是一份及时且权威的参考资料，既能提供当前发展的全面概览，又能启发新的研究思路，对推动整个领域向更深层次发展具有重要的指导作用。