日本山梨大学Junpei Miyake团队在《Polymer Journal》发表壳聚糖高效修饰新方法

2024年7月5日，日本山梨大学清洁能源研究中心的Junpei Miyake在《Polymer Journal》（2024年56卷925-931页）发表题为《Facile and efficient synthesis of N-benzyl chitosan via a one-pot reductive amination utilizing 2-picoline borane》的研究论文，首次报道了以2-甲基吡啶硼烷（pic-BH₃）为还原剂，通过一锅法还原胺化反应高效合成N-苄基壳聚糖的新方法。该研究解决了传统壳聚糖修饰中取代度低、毒性高、步骤繁琐等问题，为绿色高分子材料的精准改性提供了新策略。

学术背景

壳聚糖是自然界含量第二大的天然高分子（仅次于纤维素），由β-(1→4)连接的N-乙酰-D-葡糖胺脱乙酰化制得，因其生物相容性、可降解性及多功能性，广泛应用于催化剂、气凝胶、抗菌薄膜、半导体等领域。然而，壳聚糖的化学修饰面临两大挑战：
1. 选择性修饰困难：壳聚糖分子中同时存在氨基（-NH₂）和羟基（-OH），传统方法难以实现氨基特异性修饰；
2. 毒性问题：常用还原剂氰基硼氢化钠（NaBH₃CN）属于GHS急性口服毒性2类，且反应效率低（如文献报道N-苄基壳聚糖取代度仅18.5%）。

本研究旨在开发一种高效、低毒、操作简便的壳聚糖还原胺化方法，目标是通过优化反应条件实现接近100%的N-苄基取代度。

研究方法与流程

1. 材料制备

• 高脱乙酰度壳聚糖预处理：将商业壳聚糖（脱乙酰度75-85%）在33 wt.% NaOH溶液中105°C处理3小时（氮气保护），获得脱乙酰度≈99%的壳聚糖。
  
• 试剂：2-甲基吡啶硼烷（pic-BH₃，纯度86.7%）、苯甲醛、乙酸（AcOH）、氢氧化钠（NaOH）等均为市售分析纯。
  

2. 一锅法还原胺化反应

典型步骤（表2 Run 6）：
1. 溶解与活化：将壳聚糖（0.2 g，-NH₂约1.24 mmol）溶于1% AcOH水溶液（14 mL），加入1M NaOH（0.52 g）调节pH至均相；
2. 希夫碱形成：滴加苯甲醛（0.2632 g，2.48 mmol），室温搅拌1小时；
3. 还原反应：缓慢加入pic-BH₃（0.4589 g，3.72 mmol），室温搅拌19小时；
4. 后处理：加水稀释，加入K₂CO₃中和，过滤后甲醇/水洗涤，50°C真空干燥得白色固体（产率87%）。

3. 表征与分析

• 核磁共振（NMR）：使用500 MHz Bruker AVANCE III HD谱仪，以含D₂O的1%三氟乙酸（TFA）为溶剂，通过¹H NMR和¹H-¹H COSY谱确定取代度及残余亚胺基团比例。
  
• 粘度测定：采用乌氏毛细管粘度计（23°C，0.5M AcOH/0.1M NaNO₃溶液）评估分子量变化。
  

主要结果

1. pic-BH₃的高效性：

   • 在摩尔比（-NH₂:-CHO:pic-BH₃=1:2:3）下，N-苄基取代度达100%（表2 Run 6），远优于NaBH₄（最高74%，表1 Run 3）。
     
   • ¹H NMR显示（图2），质子信号积分比与理论结构完全吻合，残余亚胺基团仅0.15%，证明反应接近完全。
     

2. 反应机制优势：

   • pic-BH₃在酸性水溶液中稳定性显著高于NaBH₄，可长期维持还原能力，推动希夫碱形成与还原的平衡向右移动；
     
   • 硼-氢键（B-H）亲核性强于NaBH₃CN中的氰基削弱版本，加速亚胺还原。
     

3. 分子量变化：N-苄基壳聚糖比粘度（0.37）低于原料壳聚糖（0.95），与文献报道的修饰后分子链伸展性降低一致。

结论与意义

本研究首次将pic-BH₃应用于高分子量壳聚糖的还原胺化，实现了以下突破：
1. 方法学创新：一锅法操作简化传统三步流程（如文献[19]需超临界CO₂），反应时间<24小时；
2. 绿色化学：pic-BH₃（GHS毒性4类）替代高毒NaBH₃CN（GHS 2类）；
3. 普适性潜力：该方法可扩展至其他醛/酮类底物，为定制化N-修饰壳聚糖材料（如离子导电聚合物）奠定基础。

研究亮点

• 高取代度突破：首次实现N-苄基壳聚糖接近100%取代，解决传统方法效率低下的问题；
  
• 反应设计创新：利用pic-BH₃的酸稳定性和强还原性，优化反应动力学平衡；
  
• 工业化潜力：无需复杂设备，适合规模化生产。
  

未来方向

作者指出，需进一步研究pic-BH₃的原子经济性回收方法，并探索该技术在功能高分子合成（如燃料电池离子膜）中的应用。此项工作为壳聚糖的精准修饰提供了新范式，推动绿色高分子材料在能源、医疗等领域的应用。

（注：文献引用及数据均摘自原文，实验细节可参考补充材料DOI:10.1038/s41428-024-00933-6。）