甲壳动物CHH超家族多功能肽激素研究综述
作者及机构
本文由三位国际知名甲壳动物内分泌学家合作完成：
1. Simon George Webster（英国班戈大学生物科学学院）
2. Rainer Keller（德国波恩大学分子生物医学研究所）
3. Heinrich Dircksen（瑞典斯德哥尔摩大学动物学系）
发表于2012年《General and Comparative Endocrinology》第175卷，是该期刊50周年纪念系列综述之一。
主题与背景
本文系统综述了甲壳动物眼柄激素研究领域80年来的发展历程，聚焦于”甲壳动物高血糖激素超家族（CHH-superfamily）”的多功能肽类激素。这类激素最初因调控血糖的功能被发现（CHH, crustacean hyperglycaemic hormone），后续研究揭示其具有调控代谢、蜕皮（moulting）、渗透压平衡（osmoregulation）和生殖（reproduction）等多元功能。随着基因测序技术进步，目前已从约40种甲壳动物中鉴定出80余种家族成员。
核心观点与论据
1. 分子结构与进化分类
CHH超家族根据前体结构和序列特征分为两亚型：
- I型（CHH/ITP）：含72个氨基酸，C端酰胺化，代表成员为甲壳动物CHH和昆虫离子转运肽（ITP, ion transport peptide）。典型特征包括N端焦谷氨酸修饰、保守的6个半胱氨酸形成三对二硫键。
- II型（MIH/VIH/MOIH）：含77-83个氨基酸，具有独特的甘氨酸插入（Gly12）和缬氨酸保守位点（Val20），代表成员包括蜕皮抑制激素（MIH, moult-inhibiting hormone）、卵黄生成抑制激素（VIH, vitellogenesis-inhibiting hormone）等。
*证据*：通过基因克隆和质谱分析发现，I型基因多为3-4外显子结构，含前体相关肽（CPRP）；II型基因为3外显子且无CPRP。结构生物学研究（如日本对虾MIH的3D结构解析）证实两型构象差异决定功能特异性。
2. 多功能生理调控机制
- 代谢调控：CHH通过激活糖原磷酸化酶和抑制糖原合成酶引发高血糖，在缺氧、运动等应激状态下快速释放（如圣诞岛红蟹运动后CHH水平10分钟内激增）。
*证据*：离体实验显示CHH使美洲龙虾肌肉cGMP水平提升50-100倍，证实其通过膜结合型鸟苷酸环化酶（membrane-bound guanylyl cyclase）信号通路发挥作用。
- 蜕皮与生殖调控：MIH抑制Y器官（Y-organ）合成蜕皮激素（ecdysteroid），而VIH/MOIH分别抑制卵黄生成和甲基法尼酯（methyl farnesoate）合成。
*证据*：蓝蟹（Callinectes sapidus）Y器官膜结合实验显示MIH与CHH受体亲和力差异达10倍，解释其功能特异性。
3. 非神经系统的表达与功能
突破传统认知的是，CHH可在非神经组织表达：
- 肠道副神经元（paraneurons）：普通滨蟹（Carcinus maenas）蜕皮前期，肠道上皮细胞短暂表达CHH并爆发性释放，驱动吸水膨胀完成蜕皮（血淋巴CHH浓度飙升至基础值300倍）。
- 生殖系统：中国对虾（Fenneropenaeus chinensis）精荚囊上皮中发现特殊CHH转录本，提示其在生殖中的潜在作用。
4. 跨物种进化意义
ITP在昆虫（如沙漠蝗虫）中的发现证实CHH家族存在于泛节肢动物。水蚤（Daphnia pulex）基因组分析发现ITP样基因，提示这类激素可能起源于蜕皮动物（Ecdysozoan）共同祖先。特别值得注意的是：
- 可变剪接调控：如滨蟹PO-CHH（心周器官分泌）与眼柄SG-CHH源于同一基因的不同剪接体，但前者无高血糖活性，可能通过受体竞争实现功能分化。
- 立体异构修饰：螯龙虾（Homarus americanus）CHH存在L/D型苯丙氨酸（Phe3）异构体，D型活性比L型高10倍，这种翻译后修饰可能增强激素稳定性。
5. 信号转导与受体研究的挑战
当前争议集中在受体类型：
- cGMP通路：多数证据支持CHH通过膜结合型GC受体（如克氏原螯虾克隆的151 kDa受体）发挥作用。
- cAMP通路：MIH在蓝蟹Y器官中先引发短暂cAMP升高，再通过NO-sGC-cGMP级联抑制蜕皮激素合成（图5模型）。但部分研究（如Zmora等）发现MIH可通过独立于cGMP的途径激活肝胰腺cAMP，暗示存在GPCR型受体。
学术价值与启示
1. 理论层面：建立了甲壳动物内分泌调控的分子框架，揭示古老激素家族通过基因复制和功能分化适应复杂生理需求。
2. 应用潜力：CHH作为应激标志物可用于甲壳类养殖健康监测；MIH/VIH调控机制为水产动物生殖周期控制提供新思路。
3. 进化意义：ITP-CHH的保守性为节肢动物进化发育学（Evo-Devo）研究提供分子标记。
突出亮点
- 首次系统梳理CHH家族80年研究史，整合肽化学、基因组学与生理学多维证据。
- 发现肠道CHH的蜕皮相关功能，颠覆”眼柄专属激素”的传统认知。
- 提出受体共进化假说：蓝蟹组织特异性结合实验显示CHH与其受体存在协同进化。
该综述不仅为甲壳动物内分泌学研究奠定里程碑，其揭示的”一基因多功能”调控模式对理解无脊椎动物神经内分泌系统进化具有范式意义。未来研究需聚焦受体克隆与信号通路解析，以解决现有理论争议。