作者及发表信息
本文由上海交通大学化学与化工学院、上海市手性药物分子工程重点实验室、上海交通大学变革性分子前沿科学中心的Jianzhong Chen、Hanlin Wei和Wanbin Zhang*，以及俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所的Ilya D. Gridnev共同撰写，发表于Angewandte Chemie International Edition期刊2025年第64卷，文章编号e202425589。
文章主题与类型
本文是一篇关于金属催化不对称氢化反应中弱吸引性非共价相互作用的微型综述。其核心主题是系统总结和评述近年来在不对称氢化领域，如何利用催化剂与底物之间微弱的CH/π、CH/O/N以及CH/HC（色散） 等非共价相互作用，来显著提升反应活性和/或对映选择性的研究进展。
主要观点阐述
观点一：弱非共价相互作用在不对称氢化中扮演着关键但长期被低估的角色，其协同效应能有效调控反应性能。
本文开篇即指出，尽管CH/π、CH/O/N等弱吸引性非共价相互作用（每个接触的能量通常< 5 kcal mol⁻¹）远弱于共价键或传统氢键，且难以在复杂的键合网络中被直接检测，但它们在金属催化转化，尤其是不对称氢化中具有重要功能。与生物化学、有机催化等领域相比，这类相互作用在过渡金属催化不对称氢化中的应用研究起步较晚且相对较少。然而，越来越多的证据表明，这些看似微弱的相互作用具有“集腋成裘”的潜力。它们通过稳定特定构象的过渡态，有效降低反应能垒，从而在热力学和动力学上影响甚至主导反应的活性和立体选择性。特别是在使用储量丰富的过渡金属（如Mn, Fe, Co, Ni, Cu）构建的可持续催化体系中，整合这些弱相互作用已成为克服其通常较低催化活性、实现高效不对称氢化的有效策略。本文旨在系统梳理并强调这一“弱力强效”的设计理念。
支撑论据： 1. 历史性发现：早在2001年，Noyori等人通过密度泛函理论计算首次揭示，在Ru催化的芳香羰基化合物转移氢化反应中，对映选择性不仅源自催化剂的手性五元螯合环，更关键的是η⁶-芳烃配体与底物芳基取代基之间的CH/π吸引作用，而非传统的非键排斥。这为弱相互作用调控立体选择性提供了开创性范例。 2. 能量贡献量化：现代理论工具，如能量分解分析和独立梯度模型等，能够定量解析这些弱相互作用的能量贡献。例如，在多个Pd、Ni催化的体系中，EDA分析显示色散相互作用和诱导效应是降低过渡态能垒、增强反应性的主要因素，而静电作用和交换排斥等则在控制对映选择性方面起主导作用。这从理论上证实了弱相互作用的“显著集体效应”。
观点二：基于贵金属（Ru, Rh, Ir, Pd）的催化体系，通过精准利用π/HC/π和CH/O/N相互作用，实现了多种高难度底物的高效、高选择性氢化。
本部分综述聚焦于贵金属催化剂，展示了如何通过理论计算指导下的设计，利用特定的弱相互作用解决实际问题。
支撑论据（按金属分类）： 1. Ru催化剂：多个研究团队的工作表明，Ru催化剂中η⁶-配体（如对伞花烃）与底物芳环间的CH/π相互作用是控制对映选择性的关键。例如，Chan等人发现该相互作用决定了喹啉氢化的立体化学；Noyori和Naka团队通过全局反应路线映射计算，证实对伞花烃氢原子与苯乙酮苯环间的多重CH/π作用稳定了优势过渡态，从而获得高达98%的对映选择性过量值。 2. Rh催化剂：Gridnev和Imamoto对烯酰胺氢化的机理研究表明，催化剂叔丁基与底物芳环、酯基之间的CH/π和CH/O相互作用，稳定了决定对映选择性的催化剂-底物复合物。Ma课题组在四取代β-烯酰胺磷衍生物的氢化中，发现优势过渡态同时存在π/π堆积和CH/π相互作用，而劣势过渡态则缺乏后者或两者皆无，凸显了这些弱相互作用的决定性贡献。 3. Ir催化剂：这是应用最广泛的领域之一。多个研究实例展示了多种弱相互作用的协同：Verdaguer等人发现π/π相互作用表面的大小差异决定了N-烷基胺氢化的对映选择性；Chong和Kozlowski等人将1,4-苯并二氧烯氢化中的高选择性归因于底物酯基与催化剂芳环间的CH/π作用；Xie和Zhou课题组通过动态动力学拆分氢化外环烯烃，利用IGM分析揭示了CH/π相互作用稳定了关键过渡态；Zhang课题组在四取代外环烯烃氢化中，发现哌啶环的α-CH与配体萘环间的强CH/π作用是主要的立体控制因素；Diéguez等人则证明CH/π和CH/N相互作用的数量差异决定了苯并稠合烯烃氢化过渡态的稳定性。
观点三：储量丰富金属（Mn, Fe, Co, Ni, Cu）的催化体系，通过引入弱非共价相互作用（特别是CH/HC色散作用），成功弥补了其固有不足，实现了可与贵金属媲美甚至更优的催化性能。
这是本文的重点和亮点，体现了绿色化学和可持续催化的前沿方向。储量丰富金属催化剂通常原子半径较小、配位能力较弱，导致其在不饱和键氢化中活性较低。本文综述表明，通过在配体和/或底物中 strategic地引入叔丁基等富含C-H键的基团，利用其产生的多重CH/HC色散相互作用，可以极大地增强催化剂与底物的结合，降低反应能垒，从而大幅提升活性和选择性。
支撑论据（按金属分类）： 1. Ni催化剂：Zhang课题组的工作是典范。他们使用带有叔丁基的(R,R)-QuinoxP*配体，实现了N-叔丁基磺酰亚胺和环状磺酰亚胺的高效、高对映选择性氢化，催化剂负载量可低至0.0095 mol%，展现了卓越的TON。EDA分析定量显示，过渡态中强大的CH/HC色散相互作用是提升反应性和控制对映选择性的关键。类似策略也成功应用于肟、α-取代乙烯基膦（氧）化物以及β-烯酰胺磷化合物等高挑战性底物的氢化，均取得了优异结果。理论计算反复证实，色散和诱导相互作用显著降低了活化能垒。 2. Co催化剂：Zhang课题组报道的钴催化共轭烯炔化学选择性和对映选择性氢化，以及氢化腙的反应，其高对映选择性也被归因于过渡态中有利的π/π或CH/HC相互作用。 3. Mn催化剂：Ding课题组在α-取代β-酮酰胺的反式选择性氢化中，发现底物与催化剂芳环间有效的π/π相互作用是立体控制的关键。Lan和Liu课题组在喹啉双重键氢化中，则利用了催化剂咪唑环与底物C=N双键间的π/π弱吸引作用。 4. Cu催化剂：Zhang课题组在铜催化外环α,β-不饱和戊酮和苯酮的不对称氢化中取得了突破。使用带有八个叔丁基的®-DTBM-Garphos配体，EDA分析显示过渡态中的色散相互作用贡献了超过35%（戊酮）甚至50%（苯酮）的总吸引相互作用能，成为显著增强催化活性的主要驱动力。这些增强的相互作用主要源于底物与配体叔丁基之间的多重CH/HC接触。
观点四：对CH/HC（伦敦色散）相互作用的研究是近年来的新兴热点，其虽然能量最弱，但通过“多重吸引性色散相互作用”产生的累积效应同样具有显著影响。
与发现和应用较早的π/HC/π和CH/O/N相互作用相比，更弱的CH/HC色散相互作用在不对称氢化中的作用直到近年才被充分认识和利用。本文将其单独列章讨论，突显其重要性。 在金属催化不对称氢化领域，弱吸引性非共价相互作用，特别是CH/π、CH/O/N以及CH/HC（伦敦色散）相互作用，已成为理解和优化催化性能的关键。尽管这些相互作用单个能量较弱（通常小于5 kcal mol⁻¹），但它们通过“多重吸引性色散相互作用”产生的累积效应，能显著稳定反应过渡态，有效降低能垒，从而同时提升反应活性和对映选择性。
研究发现，这种作用机制在贵金属（如Ru、Rh、Ir、Pd）和地球丰产金属（如Mn、Co、Ni、Cu）催化体系中均普遍存在。例如，在Pd催化空间位阻亚胺的氢化中，色散相互作用贡献了巨大的稳定化能量（约-48 kcal mol⁻¹），实现了高达5000的催化剂周转数。在Ni催化体系中，色散作用不仅将催化剂负载量降低至万分之一级别，还是对映选择性控制的主要驱动力之一。这些通过理论计算（如密度泛函理论和能量分解分析）验证的案例表明，有意识地在催化剂和底物中引入叔丁基等基团来增强这类弱相互作用，是一种行之有效的理性设计策略。
支撑论据： 1. 作用机制：尽管单个CH/HC相互作用能量极低（约1 kcal mol⁻¹或更少），但当催化剂和底物都含有大量叔丁基等庞大基团时，可以形成大量的这类接触，其总和效应非常可观，被称为“多重吸引性色散相互作用”。它们能有效稳定预反应复合物和过渡态，使其结构相似，减少反应过程中的重组需求，从而显著降低活化能。 2. 跨金属普适性：这种策略在Pd、Ru、Rh等贵金属，以及前述的Ni、Cu等丰产金属催化体系中均被证明有效。例如，在Pd催化大位阻N-磺酰亚胺氢化、Ru催化亚胺和2-甲基苯并呋喃氢化、Rh催化α-硼基烯酰胺氢化等反应中，色散相互作用都被确定为获得高活性和高对映选择性的关键因素。
观点五：未来展望指出，有意识地设计和利用弱非共价相互作用，结合人工智能等计算工具进行催化剂理性设计，是发展更高效、更可持续不对称氢化系统的重要方向。
在总结部分，作者指出尽管利用弱非共价相互作用已取得显著进展，但该领域的研究仍落后于材料科学和生物化学。特别是对于CH/HC相互作用，其底物普适性和机理理解仍有待拓展。随着对可持续催化需求的增长，将这些弱相互作用作为有意识的设计元素，为开发新型手性过渡金属催化剂和更高效的氢化系统提供了巨大潜力。这不仅能满足绿色化学原则，也为医药、农化等领域高价值手性分子的工业生产开辟了新途径。 展望未来，该领域的研究重点将转向更有目的性地设计和利用这些弱非共价相互作用。结合人工智能等先进计算工具进行催化剂理性设计和虚拟筛选，将是开发新一代高效、可持续不对称氢化系统的核心方向。这一策略不仅契合绿色化学原则，更有望推动多种手性药物、天然产物及功能性分子的大规模绿色合成。
文章的意义与价值
本文的学术价值和现实意义体现在以下几个方面： 1. 系统性梳理与知识整合：作为一篇高质量的综述，本文首次系统性地将不对称氢化中各类弱吸引性非共价相互作用的研究成果（涵盖贵金属和丰产金属）进行了归纳、分类和评述，为相关领域的研究者提供了一份清晰的“知识地图”和研究指南。 2. 强调“弱力强效”新范式：文章成功地将一个原本分散、被忽视的物理作用提升为一种普适性的催化剂设计策略，强调了通过累积微弱相互作用来调控强化学反应（氢化）的可能性，丰富了不对称催化的理论工具箱。 3. 桥接基础研究与绿色应用：文章特别关注了在储量丰富金属催化体系中应用弱相互作用的成功案例，这直接指向了降低成本、减少对贵金属依赖的绿色可持续化学目标，具有重要的应用导向价值。 4. 凸显理论计算的指导作用：全文贯穿了DFT计算、EDA、IGM等理论方法在揭示反应机理、量化弱相互作用贡献方面的关键作用，展示了理论与实验紧密结合在现代化学研究中的强大威力，并为未来的理性设计指明了方法。 5. 启发未来研究方向：文章明确指出了该领域的不足和未来潜力，特别是利用AI辅助设计新型催化剂和开发新氢化体系，为后续研究提供了清晰的启发性框架和充满潜力的探索方向。
这篇发表于《Angewandte Chemie International Edition》的微型综述，不仅是一篇优秀的领域总结，更是一份倡导利用弱非共价相互作用这一精巧工具来革新不对称氢化催化剂设计的前瞻性宣言，对推动不对称催化、绿色化学及理论计算化学的交叉发展具有重要意义。
详细解析： 文章中凸显理论计算的指导作用，主要体现在以下几个层面：
揭示难以观测的弱作用本质 传统实验手段难以直接检测CH/π、CH/HC等微弱的非共价相互作用。理论计算（特别是DFT）成为核心工具，能够精确量化这些作用的能量（如 kcal mol⁻¹），并可视化其在过渡态中的具体模式（如空间位置、作用距离），从而首次从本质上证明这些“看不见”的力是影响活性和对映选择性的真实根源。
阐明反应机理与立体选择性起源 计算通过对比不同对映体过渡态（TS）的能量差和结构特征，明确解释了高对映选择性的来源。例如，文章指出，通过计算发现稳定过渡态的关键在于催化剂与底物间特定的CH/π或π/π堆积作用，而不稳定的过渡态则因缺乏这些作用或存在空间排斥。这使催化剂的构效关系从经验总结上升到机理理解。
量化各能量项的贡献（能量分解分析EDA） 理论计算的高级应用——能量分解分析（EDA）起到了决定性作用。它将过渡态的总稳定化能量拆解为色散、静电、交换排斥等具体分量。例如，在Pd/Ni催化体系中，EDA定量揭示出色散相互作用（CH/HC）贡献了超过-40 kcal mol⁻¹的能量，是降低反应能垒、提升活性的首要因素，而静电或交换排斥作用则主导了对映选择性的方向。这为催化剂的理性设计提供了精确的“能量蓝图”。
指导催化剂与体系的理性设计 理论计算的预测能力直接指导了实验。例如，计算表明催化剂和底物上的叔丁基（t-Bu）能通过多重CH/HC作用极大稳定过渡态，这引导研究者成功设计出含有多个t-Bu的高效配体（如dtbm-segphos, quinoxP*），用于挑战性底物（如位阻亚胺、酮）的氢化，实现了此前无法达到的高活性和高选择性。计算还能模拟不同溶剂（如甲苯与乙醇）如何通过介导氢键或π作用翻转对映选择性，为条件优化提供理论预判。
总结而言，理论计算在该领域已超越“事后解释”的角色，发展成为前瞻性的设计工具。它通过微观层面的机理剖析和能量量化，使研究者能够有目的地“组装”弱相互作用，从而定向设计出性能优异的催化体系，极大地推动了不对称氢化科学的发展。