主要作者及机构：
本文的主要作者包括Heejin Kim, Kyoung-Ik Min, Keita Inoue, Do Jin Im, Dong-Pyo Kim和Jun-Ichi Yoshida。其中，作者分别隶属于京都大学合成化学与生物化学系、POSTECH化学工程系、釜庆国立大学化学工程系。他们的研究成果发表在2016年5月6日《Science》（Vol. 352, Issue 6286, pp. 691-694）上。
该研究属于化学合成领域，聚焦于快速反应控制中的微流控技术（microfluidics）。传统化学合成中，完全控制中间体的寿命与反应时间常是十分复杂的，特别对于那些竞争性的单分子和双分子的反应路径。研究团队旨在开发一种能在极短时间内高效混合的微流控设备，以超越快速的分子内重排反应（例如阴离子Fries重排）的速率，从而实现化学选择性功能化。这类技术对于精细化工、药物合成等领域有着重要应用价值，尤其在低温条件下的快速反应控制更具挑战，因为溶剂黏度随温度降低呈指数增长，这严重限制了混合效率。
研究的目标在于设计和开发一种新型微流控芯片反应器（chip microreactor, CMR），能够在亚毫秒时间尺度内实现低温条件下的高效混合，同时应用该设备进行实际化学合成示范。
研究团队最初尝试改进现有的不锈钢微流控装置，该装置能够实现几毫秒级的反应时间，但由于其内部死体积（dead volume）的限制，难以进一步减少反应时间。因此，研究人员转向开发具有更小内部体积、能在低温与高压环境中高效混合的新型微流控设备。
设计与模拟
使用三维蛇形混合器（3D serpentine mixer）作为设计基础，通过流体动力学模拟（CFD）测试不同微流道结构的混合效率。结果显示，优化后的MS-5结构（总长度1毫米，混合点前有1个弯，之后有4个弯）在总流速为7.5 mL/min和4.5 mL/min条件下分别可达95%和82%的混合效率，对应的停留时间为约0.3毫秒。
材料及结构选择
基于对聚合物微流控芯片的使用经验，研究团队选用氟化乙烯丙烯与聚酰亚胺的复合薄膜（fluoroethylene propylene–polyimide film hybrid），其具有高强度、极低温下的稳定性以及化学惰性。
芯片制造与验证
芯片由6层堆叠的聚酰亚胺薄膜通过紫外激光刻蚀图案后，采用一步热压粘合完成制作。芯片内部为200 μm × 125 μm × 1 mm的矩形蛇形通道，总容积仅25 nL。验证结果显示，该设备可在液氮温度和16.2 MPa压力下运行，且对有机锂试剂有化学惰性。
为测试设备的化学选择性，研究团队选择在全合成中常见的阴离子Fries重排反应作为案例。
实验设计
以邻碘代苯二乙基氨基甲酸酯为前体分子，通过碘-锂交换生成芳基锂中间体，并进一步引入甲基氯甲酸酯作为亲核试剂捕获；反应在25°C开展，采用两种设备（传统不锈钢模块化微反应器，CMR）进行对比。
反应观察与优化
在传统反应器中，由于停留时间较长（628 ms），生成的中间体会完全发生单分子Fries重排，导致选择性丧失，仅观察到重排产物。而在CMR设备中，通过控制停留时间至0.33 ms，未重排产物以91%高选择性获得。
团队进一步将CMR应用于更快的酰基迁移Fries重排反应，实验在-70°C进行。通过降低停留时间至0.33 ms，可成功抑制重排和中间体分解，以高收率得到目标产物。
CMR设备还被用于合成具有抗蠕虫活性的分子Afesal。实验通过连续双分子反应，成功以5.3 g/h的产率制备Afesal，显示了CMR的小体积反应器在大规模工业生产中的可行性。
该研究证明，CMR设备能够通过高效混合和极短停留时间，实现对快速化学反应路径的精准控制，特别在低温条件下表现卓越。这一技术在复杂有机分子合成、天然产物全合成、药物研发等领域具有广泛应用前景。同时，设备的小型化和良好的稳定性为实现模块化、规模化生产提供了新的可能性。
通过微流控技术与快速反应化学的结合，该研究开辟了精细化学合成控制的新途径，同时为未来开发更先进的微流控设备和应用于其他化学系统提供了理论支持与实践指导。