本综述文章由美国国立卫生研究院（NIH）下属国家过敏与传染病研究所（NIAID）病毒疾病实验室的Devin Dersh, Jaroslav Hollý 和 Jonathan W. Yewdell共同撰写，于2020年8月在线发表于《自然综述：免疫学》（*Nature Reviews Immunology*）期刊2021年2月期。文章聚焦于MHC I类分子介导的癌症免疫监视和免疫逃逸机制，深入探讨了肿瘤特异性肽段的产生来源以及癌细胞如何通过操控抗原加工呈递（Antigen Processing and Presentation, APP）通路来逃避免疫系统的识别，旨在为改进癌症免疫疗法提供新的思路。

文章的核心论点是：尽管免疫检查点抑制剂等免疫疗法取得了巨大成功，但只有少数患者能从中长期获益。这其中的两大关键限制因素是：1）难以全面、准确地鉴定出由MHC I类分子呈递的、真正具有免疫原性的肿瘤特异性抗原（Tumour-Specific Antigens, TSAs）；2）癌细胞在免疫压力下会演化出复杂多样的机制来破坏抗原呈递，实现免疫逃逸。本文重点回顾了近年来在肽段加工呈递以及“肿瘤细胞内在”免疫逃逸方面的研究进展。

一、肿瘤抗原肽的来源：超越传统认知的“暗物质”

文章首先强调了鉴定肿瘤特异性抗原（TSAs）对于开发T细胞疫苗和过继性细胞疗法至关重要。传统策略主要关注由基因突变产生的“新生抗原”（neoantigens），但成功率有限。因此，研究者开始将目光投向更广泛的TSA来源。

文章详细阐述了几种重要的非传统TSA来源： 1. 非经典翻译产物： 这是文章着重强调的新兴领域。癌细胞存在翻译失调，导致大量非经典翻译事件的发生，例如：从近同义起始密码子（如CUG）起始翻译、翻译5‘或3’非翻译区（UTR）、翻译内含子或未剪接的前体mRNA、发生移码或终止密码子通读等。这些过程产生的蛋白多为缺陷型核糖体产物（Defective Ribosomal Products, DRiPs），它们由于结构缺陷会迅速被降解，从而成为抗原肽的绝佳来源。研究表明，DRiPs是免疫肽组（immunopeptidome）的重要组成部分，其生成速度远快于正常寿命的“退休”蛋白。 2. 核糖体分析（Ribo-seq）技术的革命性贡献： 文章指出，核糖体分析技术能够精确描绘细胞的“翻译组”（translatome），即所有正在被翻译的RNA序列。应用Ribo-seq发现，肿瘤细胞中存在大量未被标准数据库注释的开放阅读框（ORFs）的翻译。将这些非经典翻译产物纳入质谱分析数据库后，能够鉴定出大量之前被遗漏的、由肿瘤特异性非经典ORFs编码的MHC I类肽段。这些肽段不依赖于基因突变，而是源于肿瘤特异的翻译失调，极大地扩展了潜在的TSA库。 3. 其他来源： 包括由异常剪接产生的变异体、基因融合事件、以及通常在正常细胞中沉默但在肿瘤中被重新激活的内源性逆转录病毒元件和癌-睾抗原等。

支持证据： 文中引用了多项关键研究。例如，Laumont等人（2018）的研究通过构建包含肿瘤特异性转录本（剔除胸腺上皮细胞表达的自身转录本）的数据库，在小鼠和人类肿瘤中鉴定出大量TSAs，其中大多数来源于非编码区（如内含子、UTR）和逆转录元件，而非突变。另一项研究（Ouspenskaia等，2020预印本）结合Ribo-seq和免疫肽组学，在29个恶性和健康样本中鉴定出超过6000个由新型未注释ORFs编码的肽段，估计癌症细胞呈递的肽段中有约2%来源于此。

二、抗原加工与呈递的“通道化”与复杂性

文章第二部分深入探讨了抗原肽从产生到被MHC I类分子呈递的复杂过程，并提出了超越“质量作用定律”的精妙调控。

1. DRiPs的核心作用与通道化假说： 再次强调DRiPs是抗原肽的高效来源。文章提出了“肽段通道化”（peptide channeling）的假说，以解释为何某些肽段（如来自特定mRNA“热点”区域的肽段）的呈递效率远高于其源蛋白丰度所能预测的水平。该假说认为，从mRNA翻译、产生DRiPs、到被蛋白酶体降解生成肽段、再到被转运至内质网加载到MHC I分子上，这一系列过程可能在空间上被组织在一起，形成高效的“通道”，避免了中间产物在细胞质中被稀释或破坏，从而优化了免疫监视。
2. 抗原加工途径的多样性与等位基因特异性： 文章指出，教科书式的标准抗原加工途径（泛素化-蛋白酶体降解-TAP转运）并非唯一路径。大量肽段的产生不依赖于泛素化或蛋白酶体，可能由其他细胞质蛋白酶加工。此外，不同MHC I类等位基因（allomorphs）对蛋白酶体、TAP转运蛋白、Tapasin/TAPBPR伴侣分子的依赖程度差异巨大。这种多样性使免疫系统能够利用不同的肽段生成和呈递机制，最大限度地扩大免疫监视的“视野”。
3. 蛋白酶体介导的肽段拼接： 这是一个有争议但潜在重要的机制。研究显示，蛋白酶体能够通过转肽反应将两个非连续的蛋白片段拼接成一个新的抗原肽。虽然其在整个免疫肽组中的占比（1% vs 30%）存在激烈争议，但即便低频发生，也可能产生具有肿瘤特异性的新表位。

三、癌细胞的免疫逃逸策略：多层面破坏抗原呈递

文章的第三大核心部分是系统梳理癌细胞为逃避免疫监视而采取的“免疫编辑”策略，重点在于破坏MHC I类分子的抗原呈递功能。文章将其分为“硬性”损伤（直接基因突变）和“软性”调控（表观遗传或信号通路干扰）。

1. 表观遗传失调： 癌细胞经常通过DNA高度甲基化或组蛋白去乙酰化（HDAC）来沉默APP通路相关基因（如HLA基因、β2m、蛋白酶体亚基、TAP等）的转录。例如，在食管鳞癌、胃癌、结直肠癌中均发现APP基因启动子高甲基化。抑制DNA甲基转移酶（DNMT）或HDAC可以恢复MHC I类分子的表达，这为联合免疫治疗提供了思路。
2. 干扰信号传导与转录： IFN-γ-JAK-STAT信号轴是诱导APP基因表达的关键通路。肿瘤通过突变JAK1、JAK2、STAT1、IFNGR等基因，或上调负调控因子（如PTPN2），来使癌细胞对IFN-γ信号不敏感，从而下调MHC I类分子表达。此外，作为MHC I类基因主调控因子的NLRC5，也常在肿瘤中因突变、拷贝数丢失或高甲基化而失活。
3. 直接靶向APP基因： 包括HLA基因本身的体细胞突变、杂合性缺失（LOH），以及β2-微球蛋白（β2m）的突变。这些“硬性”损伤在不同癌种中频率不同，例如在宫颈癌和微卫星不稳定的结直肠癌中非常普遍。这些突变通常与更高的新生抗原负荷相关，是免疫选择压力的直接证据。
4. 转录后与翻译后调控： 微小RNA（miRNA）和RNA结合蛋白可以靶向降解APP基因的mRNA。例如，在结直肠癌中miR-27a靶向钙网蛋白（calreticulin），在黑色素瘤中RNA结合蛋白MEX3B靶向HLA-A mRNA。此外，癌基因（如BRAF V600E）可通过磷酸化MHC I分子胞内域，促进其内化和降解；在胰腺导管腺癌中，MHC I分子甚至被选择性导向自噬途径降解。
5. “免疫核糖体”假说与翻译机器改变： 文章特别探讨了核糖体本身在免疫逃逸中的作用。核糖体蛋白在癌症中频繁突变。研究发现，敲低特定核糖体蛋白（如RPS28, RPL23）会全局性或特异性改变MHC I类肽段的呈递，影响CD8+ T细胞对癌细胞的杀伤。这支持了“免疫核糖体”假说，即可能存在一类特化的核糖体亚群，更高效地产生用于抗原呈递的DRiPs，而肿瘤可能通过改变核糖体组成来操纵免疫肽组，实现逃逸。

支持证据： 文章引用了多项重要研究来支撑上述观点。例如，Zaretsky等人（2016）和Sade-Feldman等人（2017）的研究发现，对PD-1抑制剂产生获得性耐药的黑色素瘤患者，其肿瘤中存在B2M、JAK1/2的功能丧失性突变。全基因组CRISPR筛选研究也反复鉴定出JAK-STAT通路成分、NLRC5以及多种涉及内吞和 trafficking的基因是MHC I表达的负调控因子。

四、文章的意义与价值

这篇综述具有重要的学术价值和临床指导意义： 1. 整合前沿认知： 它将肿瘤免疫学的两个核心难题——抗原来源和免疫逃逸——置于同一框架下进行深度剖析，并将最新的翻译组学（Ribo-seq）、免疫肽组学技术与传统的免疫学、肿瘤生物学发现相结合，提供了一个全面且前沿的视角。 2. 指明研究方向： 文章强烈主张，未来的研究必须超越传统的基于外显子组/蛋白质组的TSA搜索策略，应整合肿瘤特异性的转录组和翻译组数据，以揭示由非经典翻译产生的、更丰富的TSA“暗物质”。这为下一代个性化肿瘤疫苗和T细胞疗法的开发指明了技术方向。 3. 揭示联合治疗靶点： 系统梳理的免疫逃逸机制为开发新的联合疗法提供了大量潜在靶点。例如，使用表观遗传药物（DNMTi, HDACi）恢复APP基因表达，或针对特定的 trafficking 通路阻止MHC I分子降解，都有可能与现有的免疫检查点抑制剂产生协同效应，克服耐药性。 4. 提出核心假说： 文章强调了“DRiPs作为主要抗原来源”、“肽段通道化”以及“免疫核糖体”等假说，这些概念性框架推动了领域对抗原呈递效率、特异性和调控复杂性的理解，将激励更多的机制性研究。

这篇综述深刻阐述了癌症免疫监视与逃逸之间犹如精密交响乐般的复杂互动，指出对MHC I类肽段生成和呈递机制的更深入理解，是解锁更广泛、更有效免疫疗法的关键。它不仅总结了现有知识，更通过强调非经典翻译和系统免疫逃逸的重要性，为未来的基础研究和临床转化开辟了新的道路。