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该综述文章由Tomer Shpilka和Cole M. Haynes撰写，来自美国马萨诸塞大学医学院分子、细胞和癌症生物学系。文章于2017年11月22日在线发表在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》期刊上，主题为线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）在衰老中的机制、生理功能及其影响。
一、综述的主题与背景
线粒体在细胞能量代谢、氨基酸和核苷酸合成、铁硫簇生成以及钙稳态等多种生理过程中发挥关键作用。然而，线粒体功能障碍是线粒体疾病的主要病因，也与衰老和神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）密切相关。线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是一种由线粒体功能障碍激活的转录反应，通过线粒体与细胞核之间的通讯调节，促进细胞存活和线粒体网络的恢复。近年来，关于UPRmt的调控机制和生理功能的研究揭示了其与衰老及衰老相关疾病的复杂联系。本文综述了UPRmt的信号转导机制、生理功能及其在衰老中的意义。
二、UPRmt的机制与调控
1. UPRmt的定义与发现
UPRmt是一种由线粒体功能障碍激活的转录反应，最初在哺乳动物细胞中发现，其功能类似于内质网未折叠蛋白反应（UPR）。UPRmt通过诱导线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的表达，维持线粒体蛋白稳态。研究还发现，UPRmt不仅限于蛋白稳态的恢复，还涉及线粒体功能的整体修复。
线虫模型中的UPRmt调控
在线虫（Caenorhabditis elegans）中，激活转录因子ATFS-1是UPRmt的关键调控因子。ATFS-1通过其线粒体靶向序列（MTS）和核定位序列（NLS）的动态平衡，感知线粒体蛋白导入效率的变化。在健康的线粒体中，ATFS-1被导入线粒体并降解；而在功能受损的线粒体中，ATFS-1进入细胞核激活UPRmt相关基因的表达。
哺乳动物中的UPRmt调控
在哺乳动物中，UPRmt的调控更为复杂，涉及多个转录因子，包括CHOP、ATF4和ATF5。这些转录因子的表达依赖于eIF2α的磷酸化，后者由多种应激反应激酶调控。研究发现，ATF5在哺乳动物中可能扮演类似线虫ATFS-1的角色，直接响应线粒体应激。
三、UPRmt的生理功能
1. 细胞和组织的功能恢复
UPRmt通过诱导基因表达，促进线粒体蛋白稳态的恢复、氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的修复以及活性氧（ROS）的解毒。此外，UPRmt还通过调控代谢重塑，增加糖酵解活动，暂时减少线粒体蛋白合成的负担，从而促进细胞存活和线粒体功能的恢复。
UPRmt与长寿的关系
研究发现，发育期线粒体功能的轻度扰动可以激活UPRmt并延长线虫、果蝇和小鼠的寿命。然而，成年期线粒体功能的类似扰动则不会延长寿命，这表明UPRmt在发育和成年期的调控存在差异。染色质重塑和组蛋白去甲基化酶的活性在UPRmt诱导的长寿中起关键作用。
UPRmt在疾病中的作用
UPRmt与多种疾病相关，包括线粒体疾病、神经退行性疾病和癌症。例如，线粒体功能障碍患者中UPRmt相关基因的表达水平显著升高。研究发现，激素FGF21和GDF15可以作为线粒体功能障碍的生物标志物，并为相关疾病的治疗提供潜在靶点。
四、UPRmt与先天免疫的关联
线粒体不仅是能量代谢的中心，也是先天免疫反应的重要信号平台。研究发现，UPRmt在应对病原体感染中发挥重要作用。例如，某些细菌毒素通过干扰线粒体功能激活UPRmt，进而诱导抗菌基因的表达和毒素解毒反应。这表明细胞可能通过监测线粒体功能来检测病原体入侵。
五、UPRmt与衰老相关的线粒体基因组传播
衰老过程中，线粒体基因组（mtDNA）突变的积累是导致细胞功能下降的重要因素。研究发现，UPRmt的持续激活可能会促进有害mtDNA的传播，从而加剧衰老相关的细胞功能退化。这一发现提示，UPRmt的调控需要在维持细胞功能和防止线粒体基因组损伤之间取得平衡。
六、综述的意义与价值
本文系统地总结了UPRmt的调控机制、生理功能及其在衰老和疾病中的重要作用。通过揭示UPRmt与线粒体功能障碍、先天免疫和衰老的复杂关系，本文为理解线粒体在细胞和机体健康中的核心作用提供了新的视角。此外，本文还提出了UPRmt作为治疗线粒体相关疾病和延缓衰老的潜在靶点，为未来的研究和临床应用指明了方向。
七、综述的亮点
1. 多层次的调控机制：本文详细阐述了UPRmt在细胞核和线粒体之间的多层次调控，包括转录、染色质重塑和细胞间通讯。
2. 与衰老和疾病的密切联系：本文首次全面总结了UPRmt在衰老和多种疾病中的重要作用，为相关研究提供了重要参考。
3. 潜在的治疗价值：本文提出了通过调控UPRmt治疗线粒体疾病和延缓衰老的可能性，为未来的临床研究提供了理论基础。
这篇综述文章不仅为理解UPRmt的分子机制和生理功能提供了全面的视角，还为线粒体相关疾病和衰老的研究开辟了新的方向。