本项研究的主要作者是Alexander Attinger和Antonia Drinnenberg，通讯作者为Alexander Attinger与Lisa M. Giocomo。研究团队来自美国斯坦福大学的神经生物学系、生物工程系、精神病学与行为科学系，霍华德·休斯医学研究所，以及艾伦脑科学研究所。这项研究成果以预印本形式发布于生物预印本服务器bioRxiv，版本发布于2025年10月22日，论文题目为“环境新颖性调节导航过程中大脑皮层的快速可塑性”。

本研究属于系统神经科学领域，特别是聚焦于大脑在学习与记忆过程中神经环路可塑性的机制。动物需要在不断变化的环境中导航，这要求大脑能够快速学习新环境的信息，同时稳定已熟悉的内部空间表征。这种更新与维持信息之间的平衡对于动物的生存适应行为至关重要。然而，调节神经可塑性以整合新信息而不破坏已有表征的精确机制，以及这些过程发生的时间尺度，尚不完全清楚。此外，尽管细胞可塑性动力学已在多个脑区得到广泛研究，但我们对其在行为过程中，尤其是新皮层区域的表现仍然有限。本研究旨在解决这些知识空白，重点关注对导航至关重要的压后皮层和作为其主要视觉输入源的初级视觉皮层。

本研究详细的工作流程包括实验设计、动物模型、行为训练、全光学神经活动读写操作以及多层次数据分析等多个环节。研究对象是转基因小鼠，这些小鼠在兴奋性皮层神经元中同时表达钙指示蛋白GCaMP6m和兴奋性光敏感通道蛋白ChRmine。研究采用了双光子钙成像技术与毫秒级精度的全息光遗传学刺激技术相结合的方法，对在小鼠虚拟现实环境中导航时RSC和V1的神经元活动进行细胞分辨率水平的“读”（记录）和“写”（操控）。实验流程持续三天：第一天为基线记录阶段，小鼠在VR跑道上导航10个来回，记录其L2/3或L5神经元的基础活动。根据基线活动模式，研究人员选择了在特定视觉路标附近活动度较低的两组神经元作为后续的刺激靶点。第二天是刺激阶段，小鼠进行30个试次，当小鼠到达VR跑道上的特定位置时，与视觉路标的出现同步，通过空间光调制器对预先选定的靶神经元群体进行精确的、1秒钟的31赫兹高频光刺激。刺激试次后，继续进行至少10个无刺激的试次，以评估刺激诱导的快速活动变化。第三天为后刺激记录阶段，小鼠再进行10个无刺激的试次，以评估刺激效果的持久性。为了考察经验的影响，研究设置了两种小鼠状态：初次接触VR环境的“新手”小鼠和在实验前已有至少7天VR环境经验的“熟悉”小鼠。这种全光学的读写方法结合了定制化的硬件与软件，能够同时对大量分散在成像体积内的神经元进行高时空分辨率的刺激与记录，是本方法学的核心创新点。数据分析方面，研究人员计算了靶神经元在刺激配对路标周围区域的活性变化，并与具有相似基线活动的“相似”神经元组、基于基线活动训练的预测模型神经元组以及非刺激的“留出”神经元组进行比较，以排除选择偏差和正常活动漂移的影响。同时，他们还分析了空间表征的稳定性、诱导活动场的特性以及可能影响可塑性的其他因素。

本研究取得了若干重要发现。首先，在RSC的L2/3神经元中，研究人员观察到在“新手”小鼠的新颖VR环境中，将特定位置与靶神经元的光遗传学刺激配对，能够快速且持久地使这部分神经元的活性偏向于刺激配对的位置。这种效应在刺激后试次中即显现，并持续到24小时后的第三天。大约21%的靶神经元表现出这种显著的活动偏向。相比之下，在已“熟悉”环境的“新手”小鼠中，同样的刺激操作在刺激后试次中并未引起靶神经元在配对路标周围活动的显著长期增加，仅在第三天观察到轻微的增加。这表明RSC L2/3神经元的刺激诱导可塑性强烈依赖于环境的新颖性，即经验依赖的。

其次，研究人员将实验扩展至V1的L2/3神经元，并发现了极为相似的现象。在“新手”小鼠的V1中，位置配对刺激同样能够快速诱导靶神经元活动在刺激位置的持久性增加，且效应的比例和时程与RSC相似。同样地，在“熟悉”小鼠的V1中，这种快速可塑性效应也大幅减弱。这证明这种快速、经验依赖的可塑性机制并非RSC特有，而是可以推广到V1，甚至可能是新皮层L2/3的一种普遍特性。

第三，为了进一步分离“环境新颖性”的具体成分，研究设计了一个关键实验：让已经熟悉一种VR环境的小鼠，切换到另一个具有不同路标和纹理的“新颖”VR环境中再次进行实验。结果发现，在这种仅限于视觉环境本身新颖性的条件下，刺激在RSC L2/3中并未在第二天引发快速的强烈可塑性（只在第三天有效应），而在V1 L2/3中引发的快速可塑性效应也较小且部分延迟。这表明完全的、多感官的新颖体验（如首次接触VR的所有方面）对快速可塑性的激发作用最强，而单纯视觉环境的新颖性主要触发较慢速的可塑性。

第四，也是本研究最具区分度的发现之一，是关于皮层不同层次的差异。当研究焦点转向RSC的第五层（L5）神经元时，情况发生了显著变化。无论是在“新手”还是“熟悉”环境的小鼠中，对L5靶神经元进行位置配对刺激，均能诱导出其在刺激配对路标周围活动的持久性增加。也就是说，L5神经元的刺激诱导可塑性并不受环境熟悉度的调制，表现出一种与经验无关的、持续存在的可塑性能力。这揭示了一种皮层特异性的层级调控机制：浅层（L2/3）的可塑性受到环境新颖性的严格门控，为学习新环境提供了灵活性；而深层（L5）的可塑性则相对稳定，可能负责在熟悉环境中持续更新相关的背景信息，从而维持了表征的稳定性。

本研究得出结论：大脑皮层存在一种层级特异性的机制，用于根据环境熟悉度来调控其快速可塑性。压后皮层和初级视觉皮层的浅层（2/3层）神经元在新颖环境中表现出快速的可塑性，能够将神经活动迅速锚定到与感觉线索配对的位置，这种可塑性在环境熟悉后受到强烈抑制。相反，压后皮层的深层（5层）神经元则维持着一种不受经验影响的、持续的可塑性能力。这种经验依赖的调制机制使得新皮层神经网络能够在灵活学习新环境与稳定保持熟悉环境表征之间取得精巧的平衡。

本研究的科学价值在于首次在行为动物身上，通过细胞分辨率的全光学操控，直接演示了新皮层空间表征在单次训练会话内的快速形成，并明确了这种快速可塑性受到环境新颖性和皮层层级的双重调控。这为理解大脑如何在动态世界中实现学习与记忆的稳定性-可塑性困境提供了一个全新的、具有时间分辨率和环路特异性的实验框架和理论模型。在应用价值上，该方法学为研究其他认知功能（如决策、记忆提取）中的皮层可塑性动力学提供了强大的工具。研究结果也对理解学习障碍、创伤后应激障碍等与异常记忆固化或过度泛化相关的神经精神疾病具有潜在启示。

本研究的亮点包括：第一，方法学创新，成功将双光子钙成像与全息光遗传学刺激结合，实现了对行为中小鼠皮层神经元的实时、细胞分辨率“读写”控制。第二，重要发现，揭示了环境新颖性对皮层L2/3快速可塑性的门控作用，以及皮层L5可塑性的经验非依赖性，阐明了皮层内部处理稳定与灵活信息的层级分工。第三，机制普适性，证明了这种快速可塑性机制在RSC和V1这两个功能迥异的皮层区域均存在，提示可能是新皮层的共有特性。第四，实验设计的精巧性，通过设置“新手”与“熟悉”、“完全新颖”与“仅视觉新颖”等多种对比条件，细致地剖析了“新颖性”这一复杂概念的不同成分对可塑性的具体影响。

此外，研究还探讨了潜在神经调节机制，如蓝斑去甲肾上腺素系统或血管活性肠肽中间神经元可能在介导新颖性信号、调控L2/3可塑性中发挥关键作用，而乙酰胆碱则可能更倾向于支持L5的可塑性，这为未来的机制研究指明了方向。研究也注意到，与海马CA1区行为时间尺度的突触可塑性不同，皮层诱导的活动增加更紧密地锚定在刺激位置，且未观察到明显的向后漂移，提示皮层可塑性的时间窗口可能更窄，机制上可能涉及更特异的突触变化而非整体细胞兴奋性改变。这些深入的讨论进一步丰富了研究的理论内涵。