本文档是一篇由Xiao-Jing Wang教授（来自Center for Neural Science, New York University）撰写，于2021年11月发表在Trends in Neurosciences期刊上的综述文章，标题为“50 years of mnemonic persistent activity: quo vadis?”，旨在纪念工作记忆相关神经持续活动发现五十周年，并对相关领域的研究进展、理论框架、争议与未来方向进行全面回顾和展望。

本文的核心主题是探讨作为工作记忆神经基质的“持续性活动”在过去五十年的研究历程，重点阐述了“多吸引子网络模型”的理论框架及其与近年来出现的“活动静默态”等替代模型的比较，论证了持续性活动对于工作记忆，尤其是涉及信息内部操纵的“主动性”工作记忆的不可替代性。文章系统地整合了来自神经生理学、计算建模、脑成像以及光遗传学操控等多层次的研究证据，对工作记忆的神经机制提出了一个连贯且不断演进的理解图景。

文章的第一个核心观点是“多吸引子网络模型”为工作记忆的持续性活动提供了坚实且不断被验证的理论框架。 该模型将工作记忆表征视为一个非线性动力学系统中的“吸引子”状态。这就像是一个多山谷的高尔夫球场，系统（神经活动状态）在受到一个足够强的短暂刺激（将球击入空中）后，可以从一个休息状态（一个山谷）切换到特定的、刺激选择性的记忆状态（另一个山谷），并且在刺激撤除后，这个状态可以自我维持。该模型的关键在于其鲁棒性：吸引子状态能够抵抗小的扰动（如轻微敲击球杆），并且可以通过另一个短暂的强信号切换回休息状态，从而擦除记忆痕迹。作者详细列举了支持该模型的累积证据链：1. 受体水平：早期理论模型预测NMDA受体对维持前额叶皮层中的持续性活动至关重要，这一预测在灵长类动物实验中通过NR2B亚基拮抗剂取消持续性活动得到了直接证实。2. 细胞与环路水平：理论预测的、由三类抑制性神经元构成的“去抑制”环路微结构，被后续实验证实是前额叶皮层用于门控工作记忆和过滤干扰物的典型特征。3. 系统水平：近期结合光遗传学操控和计算模型的啮齿类动物实验提供了更直接的验证。例如，在延迟响应任务中，即使利用光遗传学手段短暂扰动前运动皮层（ALM）的神经活动轨迹，群体神经活动最终仍会汇聚到代表特定选择的两个固定端点之一，这直接支持了离散吸引子模型。此外，实验发现即使对单个神经元进行细胞内电流注射，也无法关闭其持续活动，这支持了持续性活动是网络回路特性而非单个细胞固有属性的观点。

文章的第二个核心观点是持续性活动的时空复杂性与吸引子网络模型是相容的，工作记忆表征可以在群体活动的低维子空间中保持稳定。 针对吸引子模型的一个主要挑战是实验中观察到的神经活动在延迟期内具有显著的时变性（如只有少数神经元呈现严格的紧张性持续放电，更多神经元呈现上升、下降或复杂的动态模式）和异质性。作者澄清了一个常见误解，即吸引子并不必须是稳态。在数学上，吸引子可以表现为复杂的时空模式，例如随机振荡、混沌动态甚至传播波。更重要的是，通过主成分分析（PCA）等降维方法对灵长类动物实验数据的分析表明，尽管单个神经元的放电模式在时间上千差万别，但表征工作记忆的信息（如记住的刺激）在神经群体活动的某个特定低维子空间中却是稳定不变的。时间变化主要发生在与记忆编码正交的其他子空间里。这意味着，工作记忆的稳定编码和神经元放电的动态变化可以共存。因此，观察到的神经活动的动态特性（包括啮齿类实验中报道的神经群顺序激活现象）并不构成对吸引子理论的根本性否定，而是要求对吸引子状态的动态本质有更深入和复杂的理解。

文章的第三个核心观点是“活动静默态”机制可能适用于被动短时记忆，但不足以支持涉及执行控制的工作记忆功能。 “活动静默态”模型假设记忆信息可以编码在“隐藏变量”（如依赖于神经放电的短期突触可塑性，特别是短期易化STF）中，而无需持续的神经放电活动。作者首先指出，STF等机制本身可以融入吸引子网络模型，作为维持持续性活动的突触机制的一部分，两者并非互斥。针对活动静默态模型的几个关键预测和论证，文章进行了逐一审视：1. “再唤醒”实验：在人类研究中，观察到解码fMRI信号在延迟期会衰减至基线，但一个非选择性的全局信号（“pinging”）可以重新激活对应项目的解码信号。这被解释为支持隐藏的突触痕迹。然而，作者指出fMRI信号并不直接等同于神经放电，且这些实验未能区分相关刺激与干扰物。2. 过滤干扰物的能力：计算模型表明，纯粹的突触痕迹（如STF）对最新呈现的刺激反应最强，之前的刺激痕迹会衰减。因此，在没有额外控制机制的情况下，这种被动记忆痕迹无法在面对后续出现的干扰物时实现工作记忆所必需的抗干扰功能。3. 能量消耗论点：有观点认为无放电的记忆痕迹更节能。但文章引用猴子和老鼠的实验数据表明，在延迟期内，整个神经群体的总放电脉冲数量与基线状态相比并没有增加。这是因为对编码刺激选择性的神经元放电增加的同时，其他神经元的放电可能减少，总体活动水平得以维持。因此，从能量消耗角度否定持续性活动模型或支持活动静默态模型的理由并不成立。

文章的第四个核心观点是持续性活动对于工作记忆中的信息在线“操纵”环节是必需的，这构成了主动工作记忆与被动短时记忆的关键区别。 作者强调了Baddeley等人定义的工作记忆不仅包括信息的“维持”，还包括在缺乏外部刺激的情况下对信息的内部“操纵”和执行控制。为了在计算上检验这一假设，研究者使用机器学习方法训练循环神经网络（RNN）执行各种任务。RNN初始时是“白板”，其通过训练学会解决任务的方式不受预设。关键发现是：1. 延迟时长的影响：在简单的延迟匹配样本（DMS）任务中，当延迟时间较短时，RNN可以利用短期突触可塑性（STF）维持记忆痕迹，而不需要强烈的持续性活动。但随着延迟时间逐渐延长至超过STF的生物时间常数，RNN通过学习产生的解决方案越来越依赖于循环神经元群体的持续性放电活动来解码样本信息。2. 任务需求的影响：在需要信息操纵的任务中，例如延迟匹配旋转样本（DMRS）任务（需要将样本方向旋转90度后与测试进行比较），即使延迟时间很短，训练后的RNN也会自然地涌现出强烈的持续性活动。对九种不同任务（所需信息操纵程度不同）的分析进一步表明，持续性活动的水平（通过神经元解码准确性衡量）与任务对信息在线操纵的需求程度正相关。这些计算建模结果强有力地表明，信息的内部操纵是依赖脉冲通信的，因此，作为工作记忆认知核心的“内部计算”必然离不开由持续性活动所实现的活跃神经表征。而“活动静默态”机制可能只适合于简单的、被动保持的短时记忆痕迹。

文章最后的总结与展望部分肯定了吸引子网络模型在过去几十年中经受住了诸多挑战，依然是理解工作记忆神经机制的核心框架。同时，作者也指出了未来研究需要面对的挑战和方向（文中的“未解问题”），例如：阐明在何种行为情境下记忆由神经群的顺序激活实现及其读取机制；精确描述持续性活动的复杂动力学本质；解释工作记忆有限的容量；揭示前额叶皮层与大脑其他区域如何协作实现分布式的工作记忆表征等。作者强调，对持续性活动神经环路机制的研究，极大地推动了对前额叶皮层这一“认知型”神经环路的理解，并将继续为探索大规模脑系统的工作机制奠定基础。

本文的重要价值在于：它不仅仅是一篇历史回顾，更是一篇高屋建瓴的“立场声明”和“理论整合”。作者作为该领域的领军人物之一，以清晰的逻辑脉络梳理了纷繁复杂的实验现象和理论争议，有力地捍卫并发展了基于吸引子的工作记忆理论。文章将生物物理解释、计算模型预测和跨物种实验证据精妙地编织在一起，展示了计算神经科学在连接微观机制与宏观认知功能方面的强大力量。同时，文章明确区分了“工作记忆”与“短时记忆”的功能性差异，并将“信息操纵”这一核心认知成分置于理论中心，为未来研究指明了方向。此外，文中提及的NMDA受体功能与精神分裂症认知症状的关联，也体现了基础神经科学发现向计算精神病学转化的重要价值。