Robert A. Schaut 和 W. Porter Weeks 来自 Corning Incorporated（康宁公司），他们在 PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 上于2017年发表了这篇题为《Historical Review of Glasses Used for Parenteral Packaging》（肠外包装用玻璃的历史回顾）的综述文章。本文系统地回顾了玻璃作为肠外药物初级包装材料的发展历程，涵盖玻璃成分演变、制造方法进步、测试方法发展以及当前面临的挑战和未来趋势。
文章首先阐述了玻璃成为药物包装理想材料的独特优势。玻璃具有非多孔性、透明性、可着色性、可热塑成型复杂形状、气体不可渗透性、高弹性模量以及优异的化学耐久性等综合性能。从古埃及时期的神圣液体储存，到12世纪天主教会运输圣油和殉道者血液的玻璃安瓿，再到17世纪葡萄酒的大规模瓶装储存，玻璃长期被用于保存珍贵液体。在21世纪，最珍贵的液体已从香水和葡萄酒转变为精致的生物制药产品，一些药物如 Soliris 每加仑价值超过4600万美元，而玻璃仍然是这些产品的最佳储存材料。
在玻璃成分演变方面，文章详细介绍了玻璃中各类氧化物的功能分类。玻璃网络形成体（glassformer）如 SiO₂、B₂O₃ 提供粘度和网络结构；中间体氧化物（intermediate oxides）如 Al₂O₃ 辅助构建网络；修饰体氧化物（modifier oxides）包括碱金属和碱土金属氧化物，通过引入电荷和额外氧来改变网络结构并降低粘度；着色剂（colorant）通常是低浓度的过渡金属氧化物；澄清剂（fining agent）通过释放或吸收氧气来帮助去除熔制过程中的气泡。在1880年之前，大多数玻璃成分主要是苏打灰、石灰石和沙子三种原料制成的钠钙硅酸盐玻璃。19世纪中期，透明玻璃主要通过含铅燧石玻璃（flint glass）实现，或者通过添加二氧化锰对廉价的钠钙玻璃进行脱色处理。对于光敏感药物，供应商会提供添加了铁、硫或锰的琥珀色或黑色玻璃。1881年，Ernst Abbe 和 Otto Schott 合作系统研究了新的玻璃成分，引入了包括铝和硼氧化物在内的28种新氧化物，开发出低热膨胀、化学耐久性好的硼硅酸盐玻璃。1886年法国化学家 Stanislus Limousin 首次提出全玻璃安瓿用于储存无菌制剂。到1910年左右，硼硅酸盐玻璃开始用于包装肠外溶液，1911年 Jena Labs 推出了 Fiolax 玻璃，1915年 Corning 推出了 Pyrex® 品牌硼硅酸盐玻璃。此后玻璃成分基本保持稳定，到20世纪30年代后几乎没有新的药用玻璃成分被开发出来，只是去除了钡、锌或砷氧化物。
在制造方法方面，18世纪末到20世纪初药用玻璃容器均为手工吹制，尺寸和形状差异很大。19世纪末模具的使用提高了瓶形一致性，1880至1910年间瓶成型过程实现全自动化。但由于药瓶需求量较小且形状独特，香水瓶和药用容器继续采用手工吹制，直到1924年 Whitall Tatum and Co. 开始机器模制药瓶，最后一个手工吹制作坊于1942年关闭。另一项重大进步是玻璃管转换制造（converting operations）技术的引入，即先将熔融玻璃拉制成管材冷却至室温，再通过火焰加热和机械工具将其重塑为西林瓶、卡式瓶、注射器、安瓿等最终形状。与模制（molding）容器相比，管式容器具有尺寸一致性更好、缺陷更少、壁厚均匀重量更轻、可生产小容量单剂量瓶、工装成本更低以及冻干过程中热传递效率更高等优势，但模制容器在壁厚抗机械损伤、浸出物浓度更低以及不易脱片方面更具优势。
在测试方法方面，文章详细阐述了玻璃腐蚀机理。硅酸盐玻璃并非完全惰性，会与水反应，且腐蚀机理随溶液 pH 变化。在酸性环境下主要表现为非一致溶解（incongruent dissolution），在碱性环境下由于硅氧网络被水解而主要发生一致溶解（congruent dissolution），中性溶液可能先出现选择性浸出（selective leaching）再转为非一致溶解。19世纪末，Abbe 和 Schott 开发了酸耐久性测试（使用沸腾硫酸6小时，以单位表面积质量损失表示）和碱耐久性测试（使用沸腾碳酸钠溶液3小时）。中性水耐久性测试最为困难，因为腐蚀机理可能在测试过程中发生变化。Mylius 在1888年开发了水解测试方法，将玻璃颗粒在纯水中煮沸5小时，以氧化钠当量表示结果。在药典标准方面，美国药典（USP）成立于1820年，但直到1926年才在国家处方集（NF V）中首次引入玻璃包装章节，USP 于1942年（USP XII）才引入玻璃包装章节。目前药典仅定义三种玻璃类型：I类玻璃因玻璃成分本身而具有最高耐久性，适用于大多数肠外药物；II类玻璃通过表面处理降低近表面物质的提取，适用于大多数酸性和中性肠外及非肠外应用；III类玻璃耐久性最低，一般不用于肠外粉末或溶液。2012-2013年的重大修订不再仅通过玻璃颗粒测试来定义I类容器，还增加了表面玻璃测试，并将121°C水攻击测试替换为表面蚀刻测试来鉴别II类玻璃。文章指出药典方法仍有改进空间，因为现有标准测试仅关注中性水中的表现，而真实药物溶液往往是非中性的，应采用更具代表性的溶液进行测试。
在玻璃包装面临的问题方面，文章讨论了三大类问题。首先是破裂（breakage）和裂纹（cracks）。玻璃在施加载荷产生的拉伸应力作用于表面缺陷时会发生破裂。玻璃与相似或更高硬度材料接触会引入强度降低的损伤。裂纹是指完全穿透容器壁的断裂，为微生物和污染物提供进入无菌内容物的通道，最严重的情况会导致败血症和死亡。目前通过改进目视检查、改善处理程序和泄漏检测技术来减少裂纹容器，但无法解决使用现场引入的裂纹问题。其次是玻璃片状物（glass flakes）或薄片（lamellae），指厚度小于1微米但尺寸通常大于50微米的无机颗粒，可能导致栓塞、血栓和其他血管事件。形成机制有三种：低耐久性玻璃的浸出、沉淀（precipitation）和脱片（delamination）。脱片是管式转换过程中高温引起低熔点玻璃成分蒸发和沉积形成成分改变的表面层，该层富含钠和硼，化学耐久性降低，腐蚀速率加快，水合腐蚀层膨胀产生应力，达到一定厚度后以脱片形式释放到溶液中。
文章最后展望了玻璃成分、性能和测试方法的新进展。已有报道通过改变现有硼硅酸盐成分来提高水解耐久性，也有不含硼的新成分具有类似化学耐久性且可防止脱片，还有在玻璃表面涂覆二氧化硅涂层等材料以改善破裂、化学耐久性或脱片问题。随着新材料被制药公司采用，药典需要修订以涵盖这些替代方案。USP 已开始玻璃容器章节的修订工作，可能将包括表征新型玻璃包装材料的方法。新型生物制剂对吸附损失越来越敏感，整个行业需要引入新的包装材料以满足改进保护的需求，这些新材料有望进一步提高患者安全性、解决玻璃容器长期存在的问题，并为制药商提供选择最佳容器材料的选项。
这篇综述文章系统地梳理了药用玻璃从古至今的发展脉络，特别强调了硼硅酸盐玻璃在肠外药物包装中的核心地位，深刻剖析了当前面临的技术瓶颈，并指出了新材料和药典标准更新的方向，对制药包装领域的研究者和从业者具有重要的参考价值。