单宁酸作为伤口愈合中水凝胶工程的一种生物活性多酚——综述报告
作者与发表信息
本综述由来自四川大学华西医院生物治疗科、癌症中心及生物治疗国家重点实验室的Zhongwu Bei、Lin Ye、Tingyu Yang、Xinlong He、Bingyang Chu、Zhiyong Qian，以及华西医院眼科、心血管外科的Qi Tong等研究人员共同完成。通讯作者为Zhiyong Qian教授。该文发表于国际学术期刊 *Collagen and Leather*（《胶原与皮革》），预计2026年第8卷，文章编号为4，DOI为10.1186/s42825-025-00227-4。该文为开放获取（Open Access）综述，采用知识共享署名4.0国际许可协议（Creative Commons Attribution 4.0 International License）发布。
研究背景与选题意义
皮肤是人体最大的器官，覆盖面积约1.5至2.0平方米，承担着屏障防御、体温调节、免疫调控等多种关键功能。当皮肤因创伤、烧伤、感染或糖尿病等慢性疾病受损时，其结构完整性遭到破坏，愈合过程中的级联反应——包括止血、炎症、增殖和重塑四个阶段——可能受到干扰。特别是在慢性伤口中，活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的过度积累、持续性炎症、局部缺血和微生物定植会形成一个病理性反馈回路，显著阻碍组织再生。传统的伤口敷料如纱布、泡沫和水胶体等虽然能吸收渗出液、降低感染风险，但无法主动调节伤口微环境，在功能性抗菌、抗氧化和促进再生方面能力有限。因此，兼具结构支持与生物活性的功能性水凝胶成为伤口敷料研究的前沿方向。
在众多生物活性物质中，植物来源的天然多酚——单宁酸（Tannic Acid，TA）因其独特的物理化学性质和多重生物学功能而备受关注。TA广泛存在于橡树、五倍子、栗壳等植物中，具有强水溶性、金属螯合能力和多样的药理活性。历史上，TA最早被用于生产铁胆墨水（Iron Gall Ink）和皮革鞣制。由于TA对胶原蛋白具有强亲和力，能够形成稳定的复合物，从而提高兽皮对机械降解、微生物攻击和酶解的抵抗能力，这一特性使其不仅是传统的天然鞣剂，也使其在现代生物材料中成为有价值的交联剂。近年来，TA在伤口愈合领域中引起了越来越多的关注，这归因于其多功能生物活性，包括抗菌、抗氧化、抗炎和止血作用。
TA的物理化学性质与生物功能机制
TA通常呈现浅黄色至棕色无定形粉末或颗粒状，易溶于水和乙醇，水溶液pH值通常在3至4之间。TA在酸性条件下相对稳定，但在碱性环境中易发生水解和氧化降解。其分子结构中含有大量酚羟基，可同时作为氢键供体和受体，与生物大分子之间形成氢键、金属配位、π–π堆叠和氧化偶联等多种共价和非共价相互作用。此外，酚羟基的孤对电子可与Fe³⁺、Cu²⁺等金属离子配位，形成比氢键更强的金属-酚螯合物。
在抗氧化方面，TA主要通过其丰富的酚羟基作为氢供体来中和ROS。它能够将单线态氧（¹O₂）转化为反应性较低的三线态氧（³O₂），从而减轻氧化应激并中断自由基链式反应。同时，TA的多酚基团还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu⁺），阻止它们参与芬顿反应（Fenton Reaction）和哈伯-韦斯反应（Haber–Weiss Reaction）产生ROS。在酶系统中，TA已被证明能在体内抑制黄嘌呤氧化酶——一种关键的ROS生成酶。在抗炎方面，TA能抑制单核细胞和巨噬细胞前体向促炎性M1表型的极化。例如，TA–Cu²⁺复合物通过抑制促炎基因表达和阻断M1极化来加速感染皮肤模型中的伤口闭合。
在抗菌方面，TA对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出广谱抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*）、表皮葡萄球菌（*Staphylococcus epidermidis*）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant *S. aureus*，MRSA）、大肠杆菌（*Escherichia coli*）、铜绿假单胞菌（*Pseudomonas aeruginosa*）和鲍曼不动杆菌（*Acinetobacter baumannii*）等。TA具有强抗生物膜特性，能通过isaA依赖机制抑制金黄色葡萄球菌的表面定植，抑制甲氧西林敏感和耐药菌株的生物膜形成，并能有效破坏成熟的大肠杆菌生物膜。其抗菌机制是多因素的，包括螯合必需金属离子（如Fe³⁺）以损害细菌铁获取、与细菌细胞壁结构（如肽聚糖和膜磷脂）相互作用以破坏膜完整性、抑制脂肪酸生物合成中的关键代谢酶（如β-酮脂酰-ACP还原酶）等。
在止血方面，TA通过其酚羟基与血浆蛋白（如白蛋白、球蛋白和凝血因子）之间的强非共价相互作用（尤其是氢键）促进蛋白质聚集，加速纤维蛋白网络形成，从而实现快速凝血。TA还可作为天然交联剂，在伤口部位形成致密的富含蛋白质的屏障以减少血液流失。
TA-工程化水凝胶的构建策略
当前构建TA基水凝胶主要有两种策略：（1）将TA直接掺入水凝胶配方中；（2）预制水凝胶后浸入含TA的溶液中进行后处理。
在直接掺入策略中，TA可通过氢键、疏水相互作用、静电吸引和离子键与多种天然聚合物相互作用，形成交联网络，提高水凝胶的机械强度和生物学功能。例如，壳聚糖（Chitosan，CS）及其衍生物季铵化壳聚糖（Quaternized Chitosan，QCS）与TA混合后，通过酚羟基与QCS官能团的氢键和静电相互作用形成可注射、自修复的水凝胶。引入Fe³⁺离子后形成的QCS/TA/Fe水凝胶通过离子键、氢键和金属-酚配位等多种动态交联机制，表现出增强的粘附强度、抗菌活性和止血功效。明胶（Gelatin）与TA通过氧化交联制备的水凝胶展现出优异的组织粘附性和自修复能力。胶原蛋白（Collagen）支架经TA交联后，在全层伤口模型中表现出增强的再生潜力。透明质酸（Hyaluronic Acid，HA）基水凝胶、丝素蛋白（Silk Fibroin，SF）基水凝胶等也均可通过与TA的相互作用获得功能提升。
在合成聚合物体系中，TA主要通过氢键、共价相互作用或与聚合物骨架上的功能基团配位来参与网络形成。例如，聚乙烯醇（Poly(vinyl alcohol)，PVA）与TA之间的强氢键在热混合和冷却后迅速凝胶化。聚丙烯酰胺体系中共聚后掺入TA可显著提高拉伸强度、韧性和组织粘附性。然而，TA的强自由基清除能力会干扰自由基聚合反应，通过淬灭过氧化氢和酚自由基等活性中间体，降低交联效率。因此，后处理策略被广泛采用。
后处理浸泡策略是指将预先成型的水凝胶浸入TA溶液中，通过调节TA浓度、浸泡时间和温度等参数，可精细调控所得水凝胶的机械强度、保水性和生物活性。该方法无需复杂化学反应即可实现TA的均匀掺入，特别适用于制备双网络水凝胶。但该方法也存在局限性：过度的氢键会限制聚合物链的移动性，导致拉伸应变降低；高TA浓度下，表面吸附和聚集可能阻碍深度渗透，导致分布不均匀和机械性能不理想。
TA-工程化水凝胶在伤口修复中的应用进展
切口伤口：缝合和U形钉目前仍是闭合中等长度和长切口伤口的金标准，但这些方法会诱导二次创伤，无法形成紧密密封，增加液体渗漏和感染风险。TA基水凝胶作为生物粘附材料，展现出强组织粘附、优异生物相容性和内在抗菌、抗炎和抗氧化活性。例如，通过硫辛酸开环聚合和硫醇-自由基/多酚迈克尔加成反应开发的可注射超分子水凝胶（TATA），与常规缝合相比，显著加速了大鼠切口模型中的伤口闭合和组织再生。引入TA的高分子量聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）水凝胶在体内表现出强水下粘附性和优于商用聚氨酯基组织粘合剂的皮肤再生性能。此外，含有TA功能化银纳米颗粒的儿茶酚修饰HA水凝胶能有效降低伤口张力、抑制炎症并预防增生性瘢痕形成。
慢性感染伤口：细菌定植破坏有序的伤口愈合级联反应，引起持续炎症、化脓性渗出和进行性组织破坏。TA的多重功能可协同应对慢性伤口的多因素病理。例如，将聚(N-异丙基丙烯酰胺)（PNIPAM）与TA涂覆的银纳米粒子整合制备的热响应性抗菌水凝胶，在感染全层伤口的小鼠模型中显著减少局部炎症，促进新生血管形成和胶原重塑。另一种由PNIPAM、N-羟基琥珀酰亚胺酯修饰的聚丙烯酸接枝物和载有银纳米颗粒的粘土（Ag@Clay-TA）组成的水凝胶，能够实现热响应收缩、强组织粘附，并将抗菌纳米颗粒高效递送至伤口部位。
慢性烧伤伤口：烧伤是全球第四大常见创伤类型，相比常规伤口，烧伤涉及更广泛且不可逆的组织破坏，形成凝固区（Zone of Coagulation）。TA自1925年起就被探索用于烧伤治疗，但由于其溶解度差、透皮吸收低和体内快速降解，直接临床应用受到限制。TA负载的水凝胶系统因其保湿性、生物相容性和持续递送能力而在烧伤伤口护理中受到重视。例如，由聚丙烯酰胺、3-甲酰基硼酸和TA组成的多功能水凝胶（PAFT）表现出强抗脱水、抗菌和止血特性，在深二度烧伤大鼠模型中显著加速伤口闭合并最小化增生性瘢痕形成。
慢性糖尿病伤口：全球有超过5.3亿成年人患有糖尿病，其中中国成人糖尿病患者数量居世界首位。糖尿病慢性伤口，特别是糖尿病足溃疡，是最普遍且最难以治疗的并发症之一。TA工程化水凝胶通过其强大的抗菌、抗氧化和免疫调节功能为管理糖尿病伤口提供了有前景的解决方案。例如，将TA颗粒掺入阳离子瓜尔胶中制备的物理交联多酚/多糖水凝胶已被证明能保护细胞免受ROS诱导的损伤。HA-PBA/TA水凝胶通过TA与苯硼酸修饰的透明质酸之间的动态键合形成，对pH、H₂O₂和葡萄糖具有响应性，可实现在糖尿病伤口部位的按需TA释放。
放射性皮肤损伤：随着核技术应用的增加和放射治疗的广泛应用，放射性皮肤损伤（Radiation-Induced Skin Injury，RISI）已成为肿瘤学和公共卫生领域亟待解决的问题。其核心病理驱动因素是电离辐射导致的ROS过度产生。负载姜黄素的TA水凝胶贴片（Cur@TA-Gel）能够持续释放纳米颗粒并进行强效免疫调节，在体内可显著加速放射性皮肤炎的愈合。
其他组织损伤：TA工程化水凝胶在术后腹腔粘连预防、结直肠手术吻合口漏和术后组织粘连预防、胰腺手术中的胰腺吻合密封、胃肠道修复、口腔粘膜全层缺损修复以及眼部组织保护和修复等领域均展现出独特优势。
结论与前景
TA基水凝胶作为下一代伤口管理和组织再生的平台已显示出巨大潜力。然而，其在临床转化中仍面临若干挑战。首先，TA的稳定性和控释问题突出，易在生理条件下氧化降解，难以实现持续稳定的局部递送。应对策略包括将TA封装到多孔纳米载体中、引入动态共价键或刺激响应键实现按需释放、以及与抗氧化增效剂共同递送。其次，生物安全性和剂量依赖性毒性是另一主要障碍。TA的生物活性因植物来源而异，高浓度TA可能因其强螯合能力破坏细胞内金属离子稳态，TA氧化产物如醌类可能非特异性地与核酸和蛋白质反应诱导细胞毒性。TA表现出双向浓度依赖性效应——低浓度促进组织修复，过量则损害细胞增殖或触发凋亡。此外，对TA生物学活性的机制理解仍不够深入，未来应利用多组学技术、体内谱系追踪和细胞表型分析来阐明TA调节微生物活力、免疫反应和组织重塑的分子途径。同时，常规啮齿动物模型的局限性继续限制了对TA基水凝胶的准确评价，未来应考虑使用猪或非人灵长类等更具临床相关性的动物模型。TA作为一种天然、安全、可持续的多功能组分，其与先进递送技术的结合将为复杂伤口、深部组织损伤和器官缺损的治疗开辟广阔前景。