学术研究报告：利用连续流技术实现芳基化2H-氮丙啶的光羧基化反应

一、作者及发表信息
本研究由University College Dublin化学学院的Arlene Bonner、Jorge García-Lacuna和Marcus Baumann*（通讯作者）合作完成，发表于European Journal of Organic Chemistry 2025年第28卷，文章编号e202500177。

二、学术背景
本研究属于有机化学与绿色化学交叉领域，聚焦于光催化CO₂固定反应（photochemical CO₂ fixation）和连续流技术（continuous flow technology）的结合。2H-氮丙啶（2H-azirines）是一类具有高环张力的杂环化合物，可作为合成含氮杂环（如噁唑、吡咯等）的关键前体。然而，其与CO₂的光化学[3+2]环加成反应自20世纪70年代后鲜有研究，主要因传统方法存在反应效率低（如汞灯照射、苯溶剂毒性）和产物不稳定等问题。本研究旨在通过连续流技术优化该反应，实现高效、安全的CO₂固定，并拓展至克级规模合成。

三、研究流程与实验设计
1. 反应体系设计与优化
- 研究对象：以单取代芳基2H-氮丙啶（如4-甲氧基苯基衍生物1）和二苯基2H-氮丙啶（4a）为模型底物。
- 连续流装置：采用Vapourtec R系列光反应器，配备质量流量控制器（MFC）精确调控CO₂输入（3-5当量），反应压力1.5-6 bar，溶剂为乙腈（MeCN）或甲苯。
- 光催化条件：对比高压汞灯（365 nm）与LED光源（365 nm或450 nm），发现二苯基衍生物因π共轭扩展更适合LED照射。

1. 关键优化步骤

   • 溶剂与浓度筛选：干法处理的乙腈（100 mM）在13分钟停留时间下，二苯基氮丙啶4a的转化率达75%（1H-NMR产率），副产物比例降至5%。
     
   • 光源与功率优化：365 nm LED（75 W）优于可见光催化剂（如9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐），避免副反应。
     
   • 产物稳定性问题：单取代芳基产物3易分解，而二苯基衍生物5a/5a’（93:7异构体比例）可通过后续芳构化稳定化。
     

2. 底物拓展与芳构化

   • 底物范围：测试了电子中性（如4a）、缺电子（双(4-氯苯基)5b）和富电子（双(4-甲基苯基)5e）衍生物，发现电子中性底物反应性最佳（产率70-85%）。
     
   • 芳构化反应：以三乙胺/氯甲酸酯（如氯甲酸乙酯）处理不稳定噁唑酮5，一步转化为噁唑产物6-9，最高分离收率89%（6a-c）。
     

3. 克级放大验证

   • 以1克4a为原料，通过连续流光羧基化（产率75%）和后续芳构化（收率84%），两步总收率63%，证实工艺可放大性。
     

四、主要结果与逻辑链条
1. 反应效率提升：连续流技术通过均匀光照和高效传质，将传统24小时反应缩短至13分钟，产率提高2倍（如5a从文献的<20%提升至75%）。
2. 产物稳定性机制：二苯基噁唑酮5a的芳构化设计解决了历史文献中产物分解难题，并通过HRMS和1H-NMR验证结构。
3. 电子效应规律：缺电子底物（如5b）因中间体稳定性高而表现优异，而邻位氟取代（如5c）因位阻导致产率骤降至25%。

五、研究结论与价值
1. 科学价值：
- 首次将连续流技术应用于2H-氮丙啶/CO₂光环加成，为CO₂固定提供新策略。
- 阐明了底物电子效应对反应选择性的影响规律，填补了40余年研究空白。
2. 应用价值：
- 开发的“流动-芳构化”联用工艺可高效合成噁唑类药物中间体（如6b），具备工业化潜力。
- 为光化学流动反应设计提供了普适性模板（如LED光源替代传统汞灯）。

六、研究亮点
1. 方法创新：
- 无催化剂条件下实现CO₂的C1插入，避免金属残留问题。
- 自研流动系统集成CO₂气体精确控压与光反应模块，解决气-液传质瓶颈。
2. 发现创新：
- 揭示噁唑酮异构体比例（93:7）受芳基取代基电子密度调控，为后续设计提供依据。

七、其他价值
- 补充实验数据（如HRMS、NMR）公开于支持信息，可供同行验证。
- 作者指出该技术可拓展至其他气-液光反应（如烯烃羧基化），具有平台化潜力。

（注：全文术语首次出现时标注英文，如“光羧基化（photocarboxylation）”）