《自然》（Nature）期刊近期发表了一项关于人类海马体神经发生的重要研究，题为“成年期、衰老及阿尔茨海默病中的人类海马神经发生”（Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease）。该研究由伊利诺伊大学芝加哥分校、西北大学、拉什阿尔茨海默病中心、中国科学院上海神经科学研究所、华盛顿大学等多个知名机构的研究人员共同完成，通讯作者为Jalees Rehman和Orly Lazarov。这篇发表于2026年的研究，通过对来自不同认知状态个体的海马体组织进行高通量单细胞多组学测序，首次系统性地描绘了成年及衰老过程中人类海马体神经发生的分子图谱，并揭示了其在认知功能维持、衰退及阿尔茨海默病（AD）病理中的关键作用，尤其是发现了“超级老者”（Superagers）脑中可能存在的“认知韧性”分子特征。

本研究的学术背景聚焦于神经科学领域的核心争议之一：成年人类海马体中是否存在持续的神经发生及其在认知中的功能。长期以来，关于成年人类海马神经发生是否存在充满争议，其调控机制及其在认知、衰老和AD中的作用更是知之甚少。尽管近期有研究证实了增殖祖细胞和未成熟神经元的存在，并在AD患者中发现其数量减少，但其起源和调控网络仍不清楚。为了填补这些关键知识空白，本研究团队旨在利用前沿的单细胞多组学技术（单核RNA测序和单核ATAC测序），从分子层面解析成年人类海马神经发生的全貌，探究其在正常衰老、认知超常（超级老者）、临床前AD病理状态及典型AD中的动态变化，从而揭示神经发生与认知功能之间的联系。

研究的工作流程系统而严谨，主要包括以下几个步骤。首先，研究团队构建了五个具有明确认知特征的队列：拥有完整记忆的年轻成年人（YA，20-40岁）、无认知障碍的健康老年人（HA）、具有非凡记忆能力的“超级老者”（SA，80岁以上，记忆测试表现等同或优于50-59岁人群）、具有临床前中期病理可能从HA向AD过渡的个体（PCI），以及确诊的AD患者。共计分析了来自38名捐赠者海马体（齿状回）的355,997个细胞核。其次，样本处理与数据生成。从快速尸检获取的新鲜冷冻脑组织中分离出海马齿状回，通过机械匀浆和蔗糖密度梯度离心纯化细胞核。利用10x Genomics公司的Chromium Next GEM单细胞多组学技术，对每个样本的细胞核同时进行单核RNA测序（snRNA-seq）和单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq），从而获得配对的基因表达和染色质可及性数据。每个细胞类型的测序深度目标分别为RNA 20,000 reads/cell，ATAC 25,000 reads/cell。第三，数据分析流程复杂而深入。原始数据处理使用CellRanger-ARC进行比对和定量。单细胞分析在R语言的Seurat包中进行，进行了严格的质量控制，排除了低质量细胞和双重细胞。细胞类型注释采用了基于变分推断的单细胞注释机器学习算法（scanvi），利用已发表的人类发育前脑和成人海马单细胞RNA-seq数据集进行标签转移，以确保注释的准确性。通过RNA速率分析推断细胞发育轨迹。为了揭示基因调控网络，研究运用了SCENIC+算法，该算法整合单细胞染色质可及性和基因表达数据，结合基序发现，来推断增强子驱动的基因调控网络。此外，还使用CellChat软件分析了神经发生细胞、星形胶质细胞和CA1神经元之间的配体-受体信号互作。

研究的主要结果丰富而具有突破性。第一，成功描绘了成年健康人海马体的神经发生分子图谱。在年轻成年人（YA）队列中，研究团队鉴定并确认了神经干细胞（NSCs）、神经母细胞（neuroblasts）和未成熟颗粒神经元（immature granule neurons）的存在。RNA速率分析显示了一个明确的发育轨迹：从NSCs流向星形胶质细胞亚群，再经神经母细胞、未成熟神经元，最终成熟为颗粒神经元。多组学分析揭示了各阶段细胞独特的分子特征：NSCs高表达干细胞标志物（如SOX2），染色质可及性区域富集与多能性相关的基序（如STAT家族）；而未成熟神经元则高表达与突触功能和可塑性相关的基因（如BDNF、SHANK3），其开放染色质区域富集神经元分化和成熟相关的转录因子基序（如RFX2、FOS–JUN）。通过SCENIC+分析，进一步确定了各细胞类型特异的增强子调控子网络，例如NSCs中的RORA、SOX6，神经母细胞中的NEUROD1、FEZF2，以及未成熟神经元中的ONECUT2、E2F3等。第二，揭示了衰老与AD中神经发生的失调模式。与YA和HA组相比，AD组中神经母细胞和未成熟神经元的数量显著减少，而NSCs的数量在PCI和AD组中反而增加，提示神经发生过程在疾病早期即发生阻滞。一个关键的发现是，与年龄和诊断相关的神经发生变化，更多地体现在染色质可及性区域（DARs）的差异上，而非差异表达基因（DEGs）上。在PCI和AD组中，神经母细胞和未成熟神经元的DARs，特别是那些与突触可塑性、神经递质传递和神经元发育相关的区域，出现了显著的下调。这表明表观遗传层面的染色质状态改变，可能是认知衰退更早期、更稳定的分子标志。第三，发现了“超级老者”独特的神经发生特征——潜在的“认知韧性签名”。与同龄的健康老年人（HA）甚至年轻人（YA）相比，SA组的海马体中未成熟神经元和神经母细胞的数量有增加的趋势（尽管样本间变异较大）。更重要的是，多组学分析显示SA组具有独特的分子特征：在未成熟神经元中，有大量染色质区域的可及性上调；关键基因如BDNF（脑源性神经营养因子）表达上调；同时，其基因调控网络与YA组有相似之处，但也具有独特性，例如在未成熟神经元中上调了PROX1、ZBTB7A等调控子，而在神经母细胞中，与YA组强烈的分化驱动网络（NEUROD1， EGR1等）不同，SA组表现出不同的调控模式。通过计算“韧性分数”，研究发现SA组神经发生细胞的基因和染色质状态在YA、HA和SA中保持稳定，而在AD中急剧下调，这构成了一个清晰的韧性特征。第四，阐明了海马网络在成功与不成功衰老中的作用。通过比较SA与PCI组中呈现相反变化趋势的信号，研究确定了海马认知完整性（HIPPI）的关键分子。这些变化最显著地体现在CA1神经元的基因表达和星形胶质细胞的染色质可及性上。在SA中得以维持而在PCI中受损的信号，涉及谷氨酸能神经传递、突触粘附（如NRXN–NLGN、NCAM1）和细胞能量代谢等通路。CellChat互作分析进一步揭示，在SA和HA组中，神经发生细胞、CA1神经元与星形胶质细胞之间通过谷氨酸能信号和突触粘附分子进行的通讯更为活跃，而这种互作在PCI和AD组中被削弱。这表明维持兴奋性突触的完整性是健康认知衰老的标志。

本研究得出以下核心结论：成年人类海马体中存在明确的神经发生过程，并受复杂的多组学网络调控；神经发生的失调，特别是染色质可及性的早期改变，与年龄相关的认知衰退和AD病理紧密相关；“超级老者”的海马体展现出独特的神经发生分子特征，这可能构成了其抵抗认知衰退的“韧性签名”；海马体内不同细胞类型（尤其是CA1神经元和星形胶质细胞）之间的互作网络状态，是区分成功衰老与病理衰老的关键。这项研究的科学价值在于，它首次在单细胞多组学层面系统解析了人类海马神经发生在整个成年生命周期及不同认知状态下的动态变化，为解决长期存在的争议提供了坚实的数据支持，并确立了表观遗传调控在年龄相关认知变化中的核心地位。其应用价值在于，所发现的早期DARs变化、特定的基因调控网络以及“韧性签名”，为未来开发旨在监测、预防或治疗年龄相关认知障碍和AD的靶向疗法（尤其是表观遗传干预）提供了全新的潜在靶点和理论依据。

本研究的亮点突出体现在多个方面。首先，研究发现的突破性：明确证实并详细描绘了成年人类海马神经发生的分子轨迹；首次揭示了染色质可及性变化是比基因表达更敏感的认知状态指标；独创性地发现了“超级老者”脑中可能存在的神经发生韧性特征。其次，研究方法的先进性与创新性：采用了配对的单细胞多组学（snRNA-seq + snATAC-seq）策略，能同时获取同一细胞群的转录组和表观基因组信息；广泛应用了前沿的生物信息学工具，如scanvi用于高精度细胞注释、RNA速率分析发育轨迹、SCENIC+构建增强子驱动调控网络，这些方法的整合应用极大地提升了分析的深度和可靠性。第三，研究设计与样本的特殊性：包含了从年轻到老年、从认知超常到典型AD的完整谱系队列，特别是纳入了极为罕见的“超级老者”样本，使得直接比较认知韧性与衰退的分子基础成为可能。此外，研究也坦诚地指出了其局限性，例如人类样本固有的个体间变异大、样本量相对有限（尤其SA组），这些因素可能影响细胞丰度定量分析的统计效力，未来需要更大规模的研究进行验证。尽管如此，这项研究无疑为理解人类大脑的衰老、认知与疾病机制树立了新的里程碑。