本文由Fuzhuo Li、Li-Cheng Yang、Jingyang Zhang、Jason S. Chen和Hans Renata共同完成，研究机构为美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）。该研究于2021年7月1日发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上，题为《Stereoselective Synthesis of β-Branched Aromatic α-Amino Acids by Biocatalytic Dynamic Kinetic Resolution》。

研究背景

β-支链非天然氨基酸（noncanonical amino acids, NCAAs）在现代药物开发中具有重要价值，但由于需要在立体选择性条件下设置多个立体中心，其合成仍然具有挑战性。传统的合成方法通常依赖于稀有过渡金属催化剂和设计配体，成本高且操作复杂。本研究提出了一种基于生物催化的动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution, DKR）方法，用于高效合成具有高立体选择性的β-支链芳香族α-氨基酸。该方法不仅能够在一个步骤中同时建立两个相邻的立体中心，还具有高催化剂效率和广泛的底物适用性。

研究流程

1. 酶筛选与优化
   研究团队首先筛选了一系列芳香族氨基酸转氨酶（aromatic amino acid aminotransferases, ArATs），重点关注了来自嗜热菌的酶，因为这些酶在非生理条件下具有较高的稳定性。通过实验，研究人员发现来自嗜热菌Thermus thermophilus的TtArAT在转化β-甲基苯丙酮酸（4a）时表现出优异的立体选择性和较高的产率（74%）。相比之下，其他酶如TyrB和PdArAT的产率和立体选择性较低。

2. 反应机制研究
   为了验证TtArAT催化的反应是否通过动态动力学拆分（DKR）进行，研究人员对反应机制进行了深入研究。通过使用纯对映体底物进行实验，发现TtArAT能够选择性地催化3R对映体的转氨反应，而3S对映体则通过立体反转转化为3R对映体后再参与反应。这一机制确保了反应的高立体选择性。

3. 底物范围考察
   研究人员进一步考察了TtArAT催化的转氨反应的底物范围。结果显示，该方法适用于多种带有不同取代基的芳香族底物，尤其是对位取代的底物表现出较高的反应活性。此外，该方法还可以用于合成带有多个取代基的β-甲基苯丙氨酸类似物，展示了其在复杂分子合成中的潜力。

4. 应用实例
   为了展示该方法的实用性，研究人员将其应用于多个sp3-丰富的环状片段的合成，并首次完成了天然产物Jomthonic Acid A的全合成。Jomthonic Acid A是一种具有抗糖尿病和抗动脉粥样硬化活性的天然产物，其合成过程中使用了TtArAT催化的转氨反应作为关键步骤。

主要结果

1. 高立体选择性和产率
   TtArAT催化的转氨反应能够在单一步骤中同时建立两个相邻的立体中心，且产率高达74%，立体选择性优异。

2. 广泛的底物适用性
   该方法适用于多种带有不同取代基的芳香族底物，尤其是对位取代的底物表现出较高的反应活性。

3. 实际应用价值
   该方法成功应用于多个复杂分子的合成，包括Jomthonic Acid A的全合成，展示了其在药物开发中的潜在应用价值。

结论

本研究通过利用芳香族氨基酸转氨酶的多样性，开发了一种高效的生物催化方法，用于合成β-支链芳香族α-氨基酸。该方法不仅具有高立体选择性和产率，还展示了广泛的底物适用性和实际应用价值。未来，通过进一步的基因组挖掘和酶工程，该方法有望扩展到更多类型的底物和产物。

研究亮点

1. 首次报道的生物催化动态动力学拆分方法
   本研究首次报道了利用生物催化动态动力学拆分（DKR）方法合成β-支链芳香族α-氨基酸，具有重要的创新性。

2. 高立体选择性和产率
   该方法能够在单一步骤中同时建立两个相邻的立体中心，且产率和立体选择性优异。

3. 广泛的底物适用性和实际应用价值
   该方法适用于多种底物，并成功应用于复杂分子的合成，展示了其在药物开发中的潜在应用价值。

其他有价值的内容

本研究还展示了生物催化方法在合成复杂分子中的优势，特别是在立体选择性合成中的应用。未来，该方法有望通过进一步的酶工程和基因组挖掘，扩展到更多类型的底物和产物，为药物开发提供更多可能性。