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作者及机构
本研究由浙江大学化学系的Guoqiao Xu、Guping Tang和Hongzhen Bai*（通讯作者）合作完成，发表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊，2025年在线发表（DOI: 10.1002/anie.202501058）。

学术背景

研究领域与动机
该研究属于高分子化学与生物医学材料的交叉领域，聚焦于具有立体规整结构的“dobby polypeptides”（多臂多肽）的合成策略。这类多肽在药物递送、诊断和植入医疗器械等领域具有重要应用潜力，但其合成面临效率低、结构确定性差、生物相容性不足等挑战。传统方法依赖高电荷密度的树枝状聚胺核心，易导致副反应且生物降解性差。因此，作者提出以天然环糊精（cyclodextrin, CD）为核心，结合有机碱催化N-羧基酸酐（N-carboxyanhydride, NCA）开环聚合（ROP），设计兼具高效合成和明确立体结构的“水母型”多肽。

关键科学问题
1. 如何通过催化机制提升NCA聚合效率？
2. 如何实现多肽臂的数量、长度和取向的精确控制？
3. 如何通过天然核心材料（如CD）提升生物相容性？

研究流程与方法

1. 合成策略设计

核心创新：采用γ-环糊精（γ-CD）为引发核心，1,1,3,3-四甲基胍（TMG）为催化剂，通过一步法NCA-ROP合成多臂多肽。TMG的双重作用：
- 通过氢键增强CD羟基的亲核性，促进引发；
- 与聚合中产生的氨基甲酸形成活性中心，加速链增长。

实验步骤：
1. 聚合反应：在无水DMF中，将γ-CD与TMG（摩尔比1:100）混合，加入γ-苄基-L-谷氨酸NCA（BLG-NCA）（[M]₀/[I]₀=80），氮气保护下反应2小时。
2. 脱保护：酸性条件下去除苄基保护基，得到GCD-poly[L-glutamate]（GCD-PLG）。

表征技术：
- 核磁共振（¹H NMR、HSQC）：确认多肽臂的引发位点为γ-CD的C2-OH（次级羟基），且每个GCD-PLG含4条多肽臂。
- 凝胶渗透色谱（GPC）：显示分子量（Mw）达13.9 kDa，分散指数（PDI）为1.14，单体转化率93.5%。
- 质谱（MALDI-TOF MS）：验证多肽臂的分子量分布（9–11 kDa）及重复单元间隔（129 Da，对应谷氨酸残基）。

2. 立体结构解析

• 小角X射线散射（SAXS）：发现GCD-PBLG存在1.40 nm和1.83 nm的周期性有序结构，源于γ-CD核心的结晶性和多肽臂的π-π堆积。脱保护后有序性降低，但“水母型”结构保留。
  
• 核欧佛豪瑟效应谱（NOESY）：证实多肽臂的定向排列与γ-CD核心的紧密连接。
  

3. 扩展应用验证

通过相同策略聚合其他NCA单体（如Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸、L-酪氨酸），成功合成GCD-PLL、GCD-PLY等多肽变体，转化率60%–90%，分子量8–12 kDa，均呈现明确的水母型结构。

4. 自组装与药物负载

• 纳米颗粒形成：GCD-PLG等在水溶液中自组装为80–140 nm的纳米颗粒（TEM验证）。
  
• 药物封装：负载紫杉醇、塞来昔布等小分子药物，载药量30%–90%，并展示缓释特性（24小时内持续释放）。
  
• 次级组装：GCD-PLG和GCD-PLA可进一步形成微米级“豆荚”结构，载药量48.2%–60.6%，适用于局部递送。
  

5. 生物相容性评估

• 细胞毒性：GCD-PLG、GCD-PLA在200 μg/mL浓度下无显著毒性，而GCD-PLL因高正电荷密度呈现剂量依赖性毒性。
  
• 溶血实验：GCD-PLG等无溶血效应。
  
• 酶解实验：肝微粒体降解证实其生物可降解性。
  

主要结果与逻辑链条

1. 高效聚合：TMG催化使NCA聚合在2小时内完成，转化率93.5%，远高于传统方法（24小时75%）。
   
2. 结构确定性：HSQC证明γ-CD的C2-OH为引发位点，多肽臂数量（4条）、长度（DP~70）和取向（同侧分布）精确可控。
   
3. 自组装功能：SAXS和TEM揭示其独特的水母型拓扑结构，赋予优异的药物封装能力。
   
4. 生物安全性：天然γ-CD核心避免了传统聚胺的毒性问题。
   

结论与价值

科学价值：
- 提出“核心-臂”精确控制的立体化学合成范式，为多肽材料设计提供新思路。
- 阐明TMG催化NCA-ROP的机制（氢键活化与活性中心形成）。

应用价值：
- 水母型多肽可作为安全高效的纳米药物载体，适用于肿瘤治疗和局部递送。
- 天然CD核心的低成本与可降解性利于临床转化。

研究亮点

1. 方法创新：首次将TMG催化与CD引发结合，实现NCA聚合的效率与结构确定性双重突破。
   
2. 结构新颖性：提出“水母型”立体化学模型，通过SAXS和NOESY等多维度表征验证。
   
3. 多功能集成：兼具高效合成、明确结构、药物负载和生物安全性，满足生物医学材料的严格标准。
   

其他价值

• 该策略可扩展至其他氨基酸单体（如赖氨酸、酪氨酸），展现普适性。
  
• 次级组装形成的“豆荚”结构为宏观药物载体设计提供新途径。
  

（全文约2000字）