关于首次制备可生物降解聚两性离子贴片用于加速感染性糖尿病伤口愈合的研究报告
主要作者与研究机构 本研究由Zhuoya Wang、Danyang Chen、Hongying Wang、Siyu Bao、Liping Lang、Chunyan Cui、Haotian Song、Jianhai Yang（杨建海）以及Wenguang Liu（刘文广）等人合作完成。通讯作者为Jianhai Yang和Wenguang Liu，其所属机构信息指向天津大学等中国科研单位。该研究成果于2024年5月12日首次发表于国际知名学术期刊 *Advanced Materials*（2024年，第36卷，第30期，文章编号2404297）。
研究背景与目的 本研究属于生物医用高分子材料领域，特别是两性离子聚合物（zwitterionic polymers）在伤口敷料中的应用。两性离子聚合物因其卓越的亲水性和由离子溶剂化效应产生的强抗污（antifouling）能力，在过去二十年中被广泛应用于生物传感器、医疗器械涂层和伤口敷料等领域。然而，目前所有已报道的两性离子聚合物伤口敷料均基于不可断裂的碳-碳键主链，因此在生物体内不可降解（nondegradable），高分子量聚合物无法被肾小球滤过清除，会在体内积累，存在引发病理改变甚至恶性肿瘤的潜在风险。此外，在糖尿病伤口治疗中，不可降解的敷料必须定期移除，以避免伤口缺氧风险，这极易造成二次损伤（secondary injury）。
本研究旨在解决这一核心难题，首次开发出一种可完全生物降解（fully biodegradable）的纯聚两性离子聚合物。研究者受α-硫辛酸（α-lipoic acid, LA）聚合-解聚机制及其内源性抗氧化特性的启发，设计并合成了一种新型的具有生物降解性、抗污性、抗氧化性及抗菌性的多功能伤口贴片，以期为无去除（removal-free）糖尿病慢性伤口修复提供新策略。
详细研究流程与方法 研究流程主要分为四个阶段：CBDS单体的合成与表征、PCBDS聚合物的合成与性能研究、体外生物学评价以及体内感染性糖尿病伤口愈合实验。
第一阶段，研究者首先通过LA与N,N-二甲基乙二胺的酰化反应，随后与β-丙内酯进行开环反应，成功合成了可聚合的两性离子单体羧基甜菜碱二硫戊环（carboxybetaine dithiolane, CBDS）。利用氢核磁共振波谱（¹H NMR）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）确认了CBDS的化学结构，液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析确认其分子量为348 g mol⁻¹。差示扫描量热法（DSC）显示其熔点（T_m）高达121°C。研究者还评估了CBDS对羟基自由基（·OH）、过氧化氢（H₂O₂）和超氧阴离子（·O₂⁻）的清除能力，发现其清除能力与LA相当甚至更优。
第二阶段，研究者首次通过本体开环聚合（ring-opening polymerization, ROP）方法，利用动态二硫键交换在37°C下反应12小时，成功制备了聚CBDS（PCBDS）超分子聚合物网络，并通过压片法制成PCBDS贴片。通过旋转流变仪、拉曼光谱和X射线衍射（XRD）等研究了聚合过程，确认聚合后分子量约15000 Da。研究发现，PCBDS网络富含分子间酰胺氢键（inter-amide hydrogen bonds）和侧链两性离子偶极-偶极相互作用（zwitterionic dipole–dipole interactions），赋予了贴片延展性和自修复能力。通过紫外-可见光谱（UV-vis）证明了PCBDS贴片在磷酸盐缓冲液（PBS）中可因末端自由基引发的逆闭环解聚而持续释放CBDS单体，48小时内释放率超过33%，确证了其可降解性。同时，对PCBDS贴片进行了流变学测试，确认浓度为30%的贴片（PCBDS-30%）具有最优的类弹性体力学性能和粘附性能，对猪皮的粘附强度达17.3千帕，适合覆盖不规则伤口并稳定粘附。
第三阶段是体外生物学评价。实验对象为小鼠成纤维细胞（L929）及细菌（金黄色葡萄球菌S. aureus和大肠杆菌E. coli）。通过水接触角实验证明PCBDS贴片具有超亲水性（接触角22°），扫描电子显微镜（SEM）观察显示其表面几乎无细菌粘附，展示出优异的抗污性能。抑菌圈实验和细菌存活率实验证实，PCBDS贴片降解释放的CBDS能有效杀死细菌，杀灭率接近90%。细胞毒性和溶血实验证实PCBDS及其降解产物具有良好的生物相容性。在氧化应激缓解实验中，以H₂O₂刺激L929细胞，通过荧光显微镜和细胞计数试剂盒-8（CCK-8）法检测，发现PCBDS和CBDS能显著清除胞内活性氧（ROS），将细胞存活率从58%提升至90%以上。细胞划痕实验进一步证实，PCBDS能显著促进细胞迁移，36小时后迁移面积比达73.4%，而对照组仅为39.0%。
第四阶段是动物体内实验。研究者构建了感染性糖尿病大鼠伤口模型，将动物分为对照组（医用纱布）、两种商业化敷料组（Tegaderm和海藻酸盐敷料）和PCBDS-30%贴片组。商业敷料需每48小时更换，而PCBDS贴片采用无去除方式，仅补充新贴片即可。在治疗的第4、7、14和21天，通过伤口拍照计算伤口收缩率，并收集组织进行苏木精-伊红（H&E）染色、马松三色（MTC）染色及免疫组化等组织学分析。
主要研究结果 在研究流程的各个阶段，关键结果均指向PCBDS贴片的卓越性能。物理化学表征结果证实了CBDS和PCBDS的成功合成与可降解性，这是实现“无去除”应用的基础。体外实验的结果逻辑清晰：PCBDS贴片外表面通过强水化层抵抗细菌粘附（抗污），而降解入组织液的CBDS单体则发挥杀菌和清除ROS的作用，并保护细胞、促进迁移。这三重功能（抗污、抗菌、抗氧化）形成了一个完整的微环境调控闭环。
在体内实验中，这一逻辑得到了完美验证。治疗7天后，PCBDS贴片组的伤口收缩率（68%）显著高于对照组（35%）和商业敷料组（55%-58%）；到第14天，PCBDS组伤口基本完全愈合，收缩率达98%。组织学分析显示，PCBDS贴片组在早期的炎症细胞浸润更少，后期的真皮间隙闭合和上皮化进程最快。第21天的MTC染色显示其胶原沉积比例更高，表明组织修复和重塑更加成熟。免疫组化分析揭示了微环境调控的分子机制：在第4天，PCBDS贴片组显著下调了促炎因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）的表达，并上调了抗炎因子转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-10（IL-10）的表达。在第7天，通过免疫荧光分析发现，PCBDS贴片促进了巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型极化。第14天，其血管内皮标志物血小板-内皮细胞粘附分子（CD31）的表达显著增高，促进了血管新生。
结论与研究价值 本研究首次成功制备了一种基于纯两性离子的可完全生物降解的PCBDS贴片。该贴片凭借其独特的抗污外表面和降解产物的抗菌、抗氧化活性，能够全面调节糖尿病伤口处因高血糖、感染和氧化应激造成的恶劣微环境。其科学价值在于打破了长久以来两性离子聚合物不可降解的技术壁垒，为设计新一代可体内清除的生物材料提供了全新途径（通过硫辛酸修饰的开环聚合）。应用价值上，这种无去除特性避免了传统敷料更换带来的二次伤害，同时其单一组分却集多重调控功能于一体的特点，极大地简化了伤口护理流程，为临床治疗慢性感染性糖尿病伤口提供了一种极具潜力的新选择。
研究亮点 本研究的首要亮点是材料设计的首创性与突破性：首次报道了以CBDS为单体、通过ROP制备得到主链可降解的纯两性离子聚合物PCBDS，从根本上解决了非降解两性离子聚合物在体内长期积累的隐患。其次，治疗范式的创新性：提出了“无去除”治疗概念，颠覆了现有敷料需定期移除的固有模式，利用材料自身的降解-释放机制，将贴片本身作为物理抗污屏障，而降解产物作为化学生物活性分子来主动调控微环境。第三，功能的集成化与协同性：通过精巧的分子设计，单一聚合物材料同时集成了水分可接触性（形成水化层抗污）、可降解性、降解产物CBDS的高效抗氧化和抗菌活性，实现了1+1>2的协同治疗效果，无需添加任何其他药物、纳米酶或细胞因子，简化了制备工艺并降低了成本。