在这项发表于《RSC Advances》期刊（2015年，第5卷，第9993-9996页）的研究工作中，来自武汉大学化学与分子科学学院（第一单位）以及河南工业大学化学化工学院（合作单位）的研究团队，由张海波（通讯作者，邮箱：haibozhang1980@gmail.com）、周晓海等人领导，成员包括曹金、尚宇晗、齐斌、孙旭卓、张磊和刘慧文，报告了一项在超分子大环主体合成领域具有重要意义的创新成果。他们开发了一种新颖、高效且高选择性的方法，使用深共晶溶剂（Deep Eutectic Solvent， DES）——氯化胆碱-三氯化铁（[ChCl][FeCl3]2）体系，在室温下催化1，4-二烷氧基苯与多聚甲醛的缩合反应，成功合成了柱芳烃（pillar[n]arenes， n=5和6）。这项研究标志着DES首次被应用于超分子大环主体的合成，为这类重要化合物的制备提供了新的策略。

研究的学术背景植根于两个快速发展的化学领域：深共晶溶剂（DES）和柱芳烃化学。DES由卤化物盐与金属盐或氢键供体混合而成，因其制备简单、成本低廉、原子经济性高且性质可调，近年来在有机合成、催化等领域作为绿色反应介质和催化剂备受关注。另一方面，柱芳烃自2008年被Ogoshi首次发现以来，已成为继冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲之后新一代重要的超分子大环主体。其结构由对二烷氧基苯单元通过亚甲基在2，5-位桥联而成，具有独特的对称柱状空腔和富电子特性，在分子识别、自组装、传感、药物输送等领域展现出巨大潜力。然而，其传统合成方法，无论是直接法（路易斯酸催化缩合）还是间接法（预构建单元环化），都存在一些缺陷，例如使用BF3·OEt2时条件苛刻，使用FeCl3时柱[6]芳烃产率不理想（最高45%），有机酸催化法则对柱[6]芳烃产率较低，而间接法虽然产率可观但步骤繁琐。因此，开发一种条件温和、产率高、选择性好的新型合成方法，对于推动柱芳烃化学的深入发展和实际应用至关重要。本研究的首要目的，正是探索DES这一新兴绿色介质/催化剂在柱芳烃合成中的应用可能性，并期望建立一种高效、便捷的合成新路线。

研究工作的流程设计严谨且系统，主要包含以下几个关键环节： 首先，是DES催化体系的筛选与优化。研究选择1，4-二乙氧基苯与多聚甲醛的缩合作为模型反应。他们系统考察了一系列DES，包括[ChCl][MCl]2 (M = Fe, Zn, Sn) 和 [ChCl][MCl·H2O]2 (M = Mg, Al, Cr, Mn, Co, Ni, Cu)的催化效果。结果发现，只有[ChCl][FeCl3]2 DES能够有效催化该环化反应（4小时即得产物），而其他DES即使在反应时间延长至24小时后也完全无效。这一结果初步确立了FeCl3基DES在该反应中的独特性和必要性。随后，他们深入优化了[ChCl][FeCl3]2的催化条件。通过改变其用量（从5 mol%到30 mol%），研究了其对产物柱[5]芳烃和柱[6]芳烃产率的影响。数据表明，柱[5]芳烃的产率随催化剂用量增加而逐步提高（从22%增至38%），而柱[6]芳烃的产率则在15 mol%时达到峰值53%，之后反而下降。这说明催化剂用量对不同环大小产物的选择性有显著影响。此外，研究还探讨了DES的组成比例，发现只有特定化学计量比（FeCl3:ChCl = 2:1）形成的[ChCl][FeCl3]2才具有催化活性，而1:3或1:2的比例则无活性。同时，用乙酰胆碱氯替代胆碱氯形成的DES催化效率显著降低。溶剂筛选实验发现，二氯甲烷（CH2Cl2）是最佳溶剂，1，2-二氯乙烷（DCE）对柱[5]芳烃产率尚可但柱[6]芳烃产率低，氯仿和氯代环己烷则效果很差。这些实验最终确定了最优反应条件：在CH2Cl2中，使用15 mol%的[ChCl][FeCl3]2 DES，室温反应。 其次，是反应底物普适性考察。在最优条件下，研究团队将反应拓展至不同烷氧基链长的1，4-二烷氧基苯底物，包括甲氧基、丁氧基、己氧基和辛氧基。这步研究旨在评估该DES催化方法对不同取代柱芳烃合成的适用性。实验结果表明，该方法具有良好的普适性。特别值得注意的是，对于1，4-二甲氧基苯，反应高度倾向于生成柱[5]芳烃（产率68%），柱[6]芳烃几乎无法分离检测；而对于更长链的丁氧、己氧、辛氧基取代底物，均能同时获得柱[5]和柱[6]芳烃，但随着烷氧基链增长，二者的产率均有所下降，且伴有更多寡聚副产物产生。这与文献报道的规律相符，即烷氧基链长增加会降低环化反应速率。 第三，是反应机理的初步探索。这是本研究的另一个核心环节。为了理解[ChCl][FeCl3]2 DES催化下的反应路径，研究者采用了室温X波段电子自旋共振（ESR）波谱技术进行原位监测。他们发现，当将DES加入反应物混合体系中后，立即（1分钟后）观测到两个强烈的ESR信号，分别对应于自由基中间体和Fe3+物种。随着反应进行（从1分钟到60分钟），自由基信号的强度逐渐减弱直至完全消失，而Fe3+信号始终存在。这一现象强烈暗示自由基参与了反应过程。为了进一步确认自由基的作用，他们设计了两个对照实验，使用自由基捕获剂2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）。实验一：在反应开始时即加入TEMPO，结果完全没有产物生成。实验二：在反应进行1小时后再加入TEMPO，结果仅得到极低产率的柱芳烃，且原料转化率很低。这两个对照实验与ESR结果相互印证，确证了自由基在该环化反应中扮演了关键中间体的角色。 在数据分析方面，研究主要依赖于核磁共振氢谱/碳谱（¹H/¹³C NMR）和质谱（ESI-MS或MALDI-TOF-MS）对合成的所有柱芳烃化合物进行了确证，提供了详细的谱图数据。产率通过柱层析分离后称重计算得到（分离产率）。ESR数据则通过谱图信号的出现、强度变化和消失来定性分析反应过程中自由基的产生与消耗。

研究取得了一系列明确且重要的结果： 在催化体系筛选阶段，得到的关键结果是：[ChCl][FeCl3]2 DES是该模型反应唯一有效的催化剂。这一结果排除了其他金属盐DES的催化可能性，突出了Fe(III)物种与胆碱氯特定组合的独特催化性能。 在条件优化环节，详细的数据（如表2所示）揭示了催化剂用量与产物选择性的精细关系。柱[6]芳烃在15 mol%催化剂用量下获得53%的产率，这不仅是本研究中的最高值，也超过了当时文献报道的FeCl3催化法最高产率（45%），凸显了DES体系在高效合成柱[6]芳烃方面的优势。同时，关于DES组成（如[ChCl]3[FeCl3]无效）和溶剂效应的结果，深化了对“DES作为催化剂”这一概念的理解——它并非简单物理混合物，其特定组成的液相结构对催化活性至关重要。 在底物扩展研究中，获得的结果证实了新方法的普适性。特别是成功合成了丁氧基、己氧基、辛氧基取代的柱[5]和柱[6]芳烃，产率在31%至47%之间。对于甲氧基底物获得高选择性柱[5]芳烃的结果，也为通过简单改变烷氧基来调控环大小选择性提供了参考。所有新化合物均通过NMR和MS进行了充分表征，数据支持结论可靠。 在机理研究部分，ESR谱图和TEMPO捕获实验构成了相互支撑的证据链。ESR直接观测到了反应过程中自由基中间体的存在（信号出现）和消耗（信号减弱至消失）。TEMPO实验则从化学干预的角度证明，一旦自由基被捕获，反应即被抑制或严重受阻。这些结果强有力地支持了“该DES催化下的柱芳烃合成遵循自由基反应机理”这一结论。这为理解该催化体系的本质提供了关键见解，也与传统FeCl3催化可能涉及的机理形成了对比与补充。

本研究得出的核心结论是：成功开发了一种利用[ChCl][FeCl3]2深共晶溶剂在温和条件下（室温、常压）高效、高选择性合成柱[5]芳烃和柱[6]芳烃的新方法。该方法操作简便，对于柱[6]芳烃的合成尤其高效（产率达53%），为这类大环化合物的制备提供了新途径。研究初步揭示了反应涉及自由基中间体，为进一步的机理研究奠定了基础。

本研究的科学价值与应用价值显著。其科学价值主要体现在：1）开拓了新领域：首次将DES应用于超分子大环主体（柱芳烃）的合成，架起了绿色溶剂/催化化学与超分子化学之间的桥梁，为DES在复杂分子构筑中的应用开辟了新方向。2）提供了新方法：建立的条件温和、产率可观，特别是解决了柱[6]芳烃传统合成产率偏低的问题，丰富了柱芳烃的合成工具箱。3）揭示了新机理：通过ESR和捕获实验，首次为该类反应提供了自由基中间体存在的直接实验证据，对深入理解其反应本质具有重要理论意义。应用价值在于，该方法简化了柱芳烃的合成工艺，有望降低其制备成本，促进柱芳烃在材料科学、生物医药、传感检测等领域的实际应用研究。

本研究的亮点突出体现在以下几个方面： 1. 高度的创新性：这是国际上首篇关于使用DES合成柱芳烃的报道，选题新颖，具有明显的首创价值。 2. 优异的合成效率：在室温下仅用4小时，即以53%的产率获得了柱[6]芳烃，这是当时该化合物在直接合成法中的最高产率之一，显示出DES催化体系的高效性。 3. 深入的机理探索：没有停留在合成方法学开发，而是进一步利用ESR等现代谱学手段深入探究反应机理，确证了自由基参与的过程，使研究更具深度。 4. 系统与严谨的研究设计：从催化剂筛选、条件优化、底物拓展到机理验证，研究步骤完整，对照实验设计合理，数据支撑充分，体现了严谨的科学态度。

此外，文中还包含一些有价值的细节，例如指出了不同溶剂对反应结果的显著影响（与传统方法有所不同），以及考察了DES中阳离子部分（胆碱 vs. 乙酰胆碱）对催化活性的影响，这些发现对于未来设计更高效的DES催化体系具有参考意义。文章的支撑信息（ESI）提供了详细的实验步骤、DES制备方法以及所有化合物的完整表征数据，确保了研究的可重复性。总体而言，这是一项在方法学和机理认识上均有重要贡献的优秀研究。