果蝇全脑计算模型揭示感觉运动处理的神经机制

作者及机构
本研究由Philip K. Shiu（加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系）领衔，联合来自美国、德国、英国、韩国等13个机构的27位研究者共同完成，成果于2024年10月3日发表于*Nature*期刊（卷634）。

学术背景
本研究属于计算神经科学与系统神经生物学交叉领域。果蝇（*Drosophila melanogaster*）中枢神经连接组（connectome）的完整解析为研究感觉信息处理提供了结构基础。此前，科学家已重建包含12.5万个神经元和5000万突触连接的成年果蝇全脑图谱，但如何从连接组数据推断功能环路仍具挑战。本研究旨在通过构建渗漏积分发放模型（leaky integrate-and-fire model, LIF模型），仅基于突触连接性和神经递质预测，解析摄食与理毛行为的神经环路机制。

研究流程与方法
1. 模型构建
- 数据基础：采用FlyWire连接组数据集（v.630），整合127,400个神经元的突触权重和递质预测（胆碱能、GABA能、谷氨酸能等）。
- 算法设计：基于Brian2平台开发LIF模型，核心参数包括膜电位阈值（-45 mV）、突触权重（wsyn=0.275 mV）等，仅wsyn为自由参数。神经元活动通过泊松过程模拟，下游神经元膜电位变化与上游连接强度成比例。
- 验证方法：通过随机打乱突触权重验证模型对真实连接组的依赖性。

1. 摄食启动环路分析

   • 感觉输入：激活糖感受神经元（sugar GRNs）或水感受神经元（water GRNs），预测运动神经元（MN9）响应。
     
   • 环路映射：
     
     • 功能预测：模型准确预测糖激活神经元（如roundup、zorro）和抑制神经元（如bitter GRNs）。
       
     • 实验验证：光遗传激活106种亚型神经元，模型预测准确率达91%（10/11预测激活MN9的神经元均诱导喙延伸）。
       
   • 模态交互：发现IR94e神经元（原认为吸引性）实际抑制喙延伸，且与苦味通路独立。
     

2. 触角理毛环路分析

   • 感觉通路：激活机械感受神经元（JONs），预测下游中间神经元（ABN1/2）和下行神经元（ADN1/2）活动。
     
   • 亚型特异性：模型预测JO-CE神经元强激活ABN1，而JO-F神经元因抑制性中间神经元存在未能激活，经钙成像证实。
     

主要结果
1. 摄食环路
- 糖与水通路共享：250个神经元同时响应糖和水刺激，形成共享的“食欲通路”。实验证实沉默糖GRNs会降低对水的反应（p=1.5×10⁻⁶）。
- 抑制性调控：苦味和IR94e神经元通过抑制前运动神经元（如scapula）阻断摄食，但IR94e对高浓度糖的抑制较弱（p=0.099）。

1. 理毛环路
   
   • 关键节点：模型仅预测4个神经元（ABN1、ADN2等）为ADN1激活的必要节点，与已知环路一致。
     
   • 亚型差异：JO-F神经元因抑制性突触未能激活ABN1，沉默预测的抑制神经元后其功能恢复（未实验验证）。
     

结论与价值
1. 科学意义
- 首次证明仅凭连接组和递质数据可预测复杂行为环路，为神经计算建模提供新范式。
- 揭示IR94e神经元的抑制性功能，修正了其对盐吸引的传统认知。

1. 应用潜力
   
   • 模型可推广至其他传感器运动转换研究（如运动控制、决策）。
     
   • 开源代码（Brian2实现）支持后续算法优化。
     

研究亮点
1. 方法创新：单自由参数LIF模型实现全脑尺度预测，优于传统图论或深度学习模型。
2. 发现新颖性：
- 鉴定水-糖共享通路，提出“食欲整合”假说。
- 揭示JO-F神经元的抑制性微环路机制。
3. 跨系统验证：在摄食与理毛两个独立环路中均验证模型普适性。

局限性
模型未考虑神经调质、电突触及形态学差异，对抑制性神经元的预测存在偏差（如phantom神经元）。未来需整合更多生理参数以提升精度。

其他价值
该模型已被用于解析果蝇觅食行为中的“行走-停止”决策机制（Sapkal et al., 2024），展示其广泛适用性。