本文档报道了一项原创性研究，属于类型a。以下是据此撰写的学术报告。
关于酶促非生物骨架跃迁策略合成多样化萜类骨架的学术研究报告
一、 研究基本信息
本项研究由美国莱斯大学（Rice University）的 Hans Renata 课题组主导，联合复旦大学和上海交通大学的研究人员共同完成。主要作者包括 Heping Deng、Junhong Yang、Fuzhuo Li、Jian Li 和 Hans Renata。研究成果以题为《Synthesis of diverse terpenoid frameworks via enzyme-enabled abiotic scaffold hop》的论文形式，于2025年8月在线发表在顶级学术期刊《Nature Chemistry》（第17卷，第1275–1283页）上。
二、 学术背景与研究目标
科学领域： 本研究属于有机合成化学领域，具体聚焦于天然产物的全合成，并深度融合了生物催化（Biocatalysis）与合成策略设计。
研究背景与动机： 天然产物因其结构复杂性和多样性，一直是药物发现和新颖生物活性分子探索的重要源泉。然而，传统的“目标导向合成”策略通常针对特定分子骨架“量身定制”合成路线。当目标分子属于不同骨架类型时，往往需要从头设计全新的合成路径，这导致效率低下且难以实现从同一原料出发的多样化衍生。尽管“多样性导向合成”和“复杂性到多样性”等方法旨在从复杂起始物构建多样性库，但它们通常侧重于开放式的探索，而非精确合成预先设定的、结构迥异的具体天然产物。因此，开发一种能够从同一常见起始物出发，通过可设计的、模块化的策略，高效、精准地“跃迁”至多种不同天然产物骨架的合成方法，具有重要的科学意义和实用价值。
研究目标： 本研究旨在提出并验证一种全新的“骨架跃迁”合成范式。其核心思想是：将生物催化选择性引入的官能团（本研究中的羟基）视为可进一步用于骨架重排的“可利用基元”，而非合成的终点。通过结合生物催化的精确修饰与后续精心设计的非生物骨架重组反应，实现从单一萜类化合物出发，合成多个骨架类型完全不同的天然产物。具体目标包括实现四个萜类天然产物——merosterolic acid B、cochlioquinone B、(+)-daucene 和 dolasta-1(15),8-diene——的全合成，其中后三个为首次合成。
三、 详细研究流程与方法
本研究是一个多步骤、多路径的复杂有机全合成项目，其工作流程并非单一的线性过程，而是围绕核心中间体，分叉进行多个目标分子的合成。整体流程可分为以下几个关键阶段：
1. 核心策略设计与起始原料制备： * 策略核心： 研究团队选择市售的倍半萜内酯 sclareolide 作为共同的起始原料。其关键创新在于利用已报道的、化学方法难以实现的 P450 酶（工程化的 P450BM3）催化反应，在 sclareolide 的 C3 位点选择性引入一个羟基，得到中间体 3-hydroxysclareolide。研究团队并未将此羟基视为最终结构的一部分，而是将其定义为一个“可 exploited 的基元”，用于触发后续一系列非生物（即非模仿生物合成途径的）骨架重排反应。 * 模式识别分析： 在合成设计之初，团队对目标分子与中间体进行了详细的“模式识别”分析。通过比对碳骨架连接方式和立体化学特征，他们识别出中间体与目标分子之间共有的亚结构单元，并以此为基础，逆向推导出可能的合成转化序列。例如，他们发现 merosterolic acid B 的 B/C 环系与 sclareolide 的 A/B 环系在立体化学上完全匹配，从而构思了通过 A 环解构-重构来引入额外异戊烷单元的路线。 * 实验方法： 起始原料 sclareolide 的 C3 羟基化反应参照团队先前工作，使用工程化 P450BM3 在克级规模上实现，产率为 60-70%。这是一个成熟的生物催化步骤，为本研究提供了关键的化学手柄。
2. 合成 Merosterolic Acid B 的流程： * 步骤1：A 环解构。 将中间体 3-hydroxysclareolide 置于标准的 Suarez 反应条件下（Phi(OAc)₂, I₂, CaCO₃, hv），通过烷氧自由基的 β-断裂，高选择性地生成醛 6。此步骤利用 C3 羟基产生的烷氧自由基，选择性断裂 C3-C4 键，实现了 A 环的开环。 * 步骤2：A 环重构与扩环。 醛 6 经过 Wittig 烯烃化反应转化为二烯 7，随后在 190°C 下进行分子内 Diels-Alder 反应，以极高的非对映选择性形成新的六元环（环己烯 8）。这是一个关键的重构步骤，利用醛基作为“可 exploited 基元”进行同系化和环化。 * 步骤3：偕二甲基引入。 对环己烯 8 进行 Simmons-Smith 环丙烷化，随后在乙酸中用 PtO₂ 催化氢解开环，高效引入了目标骨架所需的偕二甲基结构，得到四环中间体 10。该中间体的结构通过 X 射线单晶衍射（CCDC 2381658）确证。 * 步骤4：侧链安装与官能团转化。 后续步骤包括：内酯还原、次碘酸盐介导的 C-C 键断裂生成碘代甲酸酯、水解、氯化亚砜处理将三级醇转化为烯烃 12。然后，通过 Weix 发展的镍催化交叉亲电偶联反应，将烯烃 12 与芳基碘片段 13 偶联，形成 C-C 键得到醛 14。最后经过 Pinnick 氧化和苄醚脱保护，完成了 merosterolic acid B 的全合成。
3. 合成 Cochlioquinone B 的流程： * 设计思路： 此路线利用了中间体醛 6 上的三个“可 exploited 基元”：醛基、内酯和看似多余的异丙烯基。目标是通过脱烯基官能团化等操作，构建 cochlioquinone 特有的西部三取代环己烷片段和东部高度取代的醌/氢醌片段，最后进行片段偶联。 * 步骤1：西部片段构建。 醛 6 与硫叶立德 15 发生 Corey-Chaykovsky 反应生成环氧化物 16。随后，采用 Schreiber 和 Liew 发展的改良臭氧分解条件，触发 Criegee 中间体重排，形成乙酸酯后水解得到醇 17。在 p-TsOH 作用下，醇对环氧化物进行 6-exo-trig 环化，形成西部片段的四氢吡喃环（18 和 19 的非对映异构体混合物）。通过分离和后续三步转化（醇氧化、差向异构化、MeMgBr 加成），可将不需要的异构体转化为所需构型的 19。 * 步骤2：东部片段构建。 使用 Aggarwal-Matteson 同系化反应，从硼酸酯 22 出发，依次与有机锂试剂 23 和 24 反应，经过 H₂O₂ 氧化和 Dess-Martin 氧化，脱除硅醚保护基，得到单一对映体的酚 25。其立体构型通过 X 射线单晶衍射（CCDC 2381659）确证。 * 步骤3：片段偶联与环化。 将西部片段衍生物 21（由 19 经保护、α-氧化、Suarez 断裂、醛还原等步骤得到）与东部片段 25 在 BF₃·Et₂O 作用下进行 Friedel-Crafts 类型的 C-C 偶联。随后，在 CH₂Cl₂ 中用 BF₃·Et₂O 处理，形成关键的 C-O 键，构建出 cochlioquinone 的四环骨架。最后经过脱保护步骤，首次完成了 cochlioquinone B 的全合成，其波谱数据与文献报道一致。
4. 合成 (+)-Daucene 和 Dolasta-1(15),8-diene 的流程： * 步骤1：Wagner-Meerwein 环收缩。 将中间体 3-hydroxysclareolide 用 PCl₅ 在 MeNO₂ 中处理，通过酸促进的 Wagner-Meerwein 重排，高收率（87%）地、化学选择性地实现了 A 环从六元环到五元环的收缩，得到三取代环戊烯 26。此步骤是构建 daucane 和 dolastane 五元环的关键。 * 步骤2：B 环扩环（用于 Daucene）。 对 26 进行 α-溴代，然后用 tBuOK 处理，发生类 Grob 断裂，打开 C8-C9 键，得到开链酸 27，甲酯化后得到 28。用现场制备的 Stryker 试剂处理 28，引发共轭加成/羟醛缩合级联反应，高效构建了七元 B 环，得到二环[5.3.0]癸烷骨架 29。 * 步骤3：(+)-Daucene 的完成。 29 经 Burgess 试剂脱水、DBU 介导的异构化得到烯酸酯 30，随后水解、Barton 脱羧，以 9 步的总步数高效合成了 (+)-daucene。 * 步骤4：Dolasta-1(15),8-diene 的 C 环构建。 为实现 dolastane 的三环骨架，需要构建额外的环己烷 C 环。研究团队采用了 Snyder 发展的分子内还原 Heck 反应策略来构建关键的 C5 季碳中心。将中间体 29 的类似物 34 转化为烯丙基醇 35⁄36（非对映异构体混合物）。以 36 为例，经过 MOM 保护、烯烃氧化裂解、Wittig 亚甲基化、Burgess 试剂脱水等步骤，制备出 Heck 反应前体 38。在 Cu(I) 催化剂和 PhSiH₃ 存在下，发生分子内还原 Heck 环化，成功构建了 C 环。随后烯烃氢化、Dess-Martin 氧化、Wittig 亚甲基化等步骤，首次完成了非经典立体构型的 dolasta-1(15),8-diene 的全合成。 * 步骤5：立体化学控制探索。 研究还发现，C5 季碳中心的立体构型可由前体醇的立体化学控制。使用另一异构体 35 进行类似序列，得到了具有顺式 B/C 环连接的三环酮 41，该中间体可用于合成其他经典的 dolastane 二萜。
四、 主要研究结果
成功开发并验证了“酶促非生物骨架跃迁”新策略。 研究结果的核心是证明了“将生物催化引入的官能团视为骨架重组触发器”这一概念的可行性。通过从 3-hydroxysclareolide 这一共同中间体出发，研究团队成功演绎了三种截然不同的骨架重组逻辑：针对 merosterolic acid B 的“A 环解构-重构/扩环”；针对 cochlioquinone B 的“脱烯基官能团化与氧原子插入式重构”；以及针对 daucane/dolastane 的“Wagner-Meerwein 环收缩与 B 环解构-重构/扩环”。这些结果直接支撑了该策略的普适性和强大功能。
高效完成了四个结构迥异的萜类天然产物的全合成。 这是本研究最直接、最重要的成果。
发展并优化了多项关键合成方法学。 本研究不仅是一个应用性合成，也包含了方法学的推进。例如：利用 MeNO₂ 作为溶剂，实现了 PCl5 对 3-hydroxysclareolide 化学选择性的 Wagner-Meerwein 重排，避免了复杂副产物；开发了从 26 到 27 的一锅法类 Grob 断裂协议；成功将还原 Heck 反应用于构建 dolastane 核心的季碳中心，并揭示了底物立体化学对环化立体选择性的控制作用。
五、 研究结论与价值
结论： 本研究成功发展了一种基于“酶促非生物骨架跃迁”的创新合成策略。该策略通过将生物催化选择性羟基化与后续精心设计的、非生物启发的骨架重组反应相结合，实现了从单一、易得的萜类起始物出发，高效、模块化地合成多个骨架类型完全不同的天然产物。研究完成了四个萜类天然产物的全合成（其中三个为首次合成），充分证明了该策略在目标导向合成中的强大威力和应用潜力。
科学价值： 1. 合成策略创新： 提出并实践了一种介于传统“目标导向合成”和“多样性导向合成”之间的新范式。它既保留了目标导向合成中对最终结构精确控制的优点，又融入了从共同中间体出发实现结构多样化的灵活性，为复杂天然产物合成提供了新的规划逻辑。 2. 推动生物催化与合成化学的深度融合： 本研究是生物催化作为“精准安装化学手柄工具”服务于后续复杂合成转化的杰出范例，展示了酶催化在拓展化学空间、实现传统化学方法难以企及转化方面的“变革性力量”。 3. 提供实用的合成路线： 为 merosterolic acid B、cochlioquinone B 和 dolasta-1(15),8-diene 提供了首条合成路线，使得这些天然产物及其类似物可供深入的生物学研究，有助于新生物活性分子的发现。
六、 研究亮点
七、 其他有价值内容
本研究论文的补充信息部分提供了完整的实验细节、补充图表以及化合物的晶体学数据（CCDC 编号），确保了研究的可重复性和数据的可靠性。作者在文中也谦逊地指出了部分反应产率有待优化（如 cochlioquinone B 片段偶联步骤），并展望了该策略的未来发展方向：将其应用于其他起始原料，并利用互补的化学和酶促氧化方法安装更多样的化学手柄，以进一步拓展可访问的化学空间。