本研究由Guifen Chen、John A. King、Neil Burgess和John O’Keefe等人完成，主要作者来自伦敦大学学院（University College London）的细胞与发育生物学系、Sainsbury Wellcome神经回路与行为中心、临床教育与健康心理学研究系、认知神经科学研究所和神经病学研究所。该论文于2013年1月2日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）第110卷第1期，页码为378–383，通讯作者为John O’Keefe。
这项研究属于系统神经科学领域，重点关注海马体位置细胞（place cell）如何整合外部视觉环境信息与内部运动相关信息来实现空间定位。位置细胞是海马体CA1区的一类神经元，当动物进入熟悉环境中的特定位置时会选择性放电，从而为大脑提供空间位置的表征。然而，此前尚不清楚位置细胞的位置野（place field）究竟由哪些信息决定。已有理论模型提出，运动相关信息负责通过路径整合（path integration）不断更新自位置表征，而环境信息则用于初始定位和纠正路径整合累积的误差。但在真实世界中，外部感觉线索与内部自我运动信息通常紧密耦合，难以分离各自的作用。为此，本研究采用虚拟现实（virtual reality, VR）技术，将视觉环境与身体运动信息进行分离和操控，以探究两者对位置细胞放电及其theta节律的不同贡献。
研究的实验对象为六只成年雄性C57BL/6J小鼠，小鼠被头部固定在一个充气球上，球上方放置两个呈90°角的显示器，提供第一人称视角的虚拟线性轨道。小鼠通过跑动充气球驱动虚拟视角沿轨道移动，并可在轨道两端获得豆奶奖励。研究者在小鼠海马CA1区植入四电极（tetrode）进行细胞外记录。训练持续三天，期间记录到119个CA1复杂脉冲细胞（complex spike cells），其中79%在测试日被鉴定为位置细胞。与真实线性轨道相比，虚拟环境中的位置细胞在放电频率、位置野大小、空间信息量等方面与真实环境相当，但虚拟环境中的局部场电位（local field potential, LFP）theta节律峰值频率显著降低，这可能与虚拟环境中跑动速度较慢有关。此外，虚拟位置细胞同样表现出正常的theta相位进动（theta phase precession）。
在视觉信息影响实验中，研究者通过移除虚拟环境中全部或部分视觉线索来观察位置细胞放电模式的变化。结果显示81%的位置细胞在视觉线索被移除后放电模式发生显著改变。进一步的探针实验表明，61.6%的细胞主要依赖轨道侧壁线索，4.1%主要依赖轨道两端线索，12.3%的细胞可由任一侧壁或端壁线索维持，只有2.7%的细胞需要同时存在端壁和侧壁线索才能维持其位置野。随着视觉线索数量的减少，位置细胞的空间相关性、峰值放电率和空间信息量均呈现递减趋势，说明视觉线索尤其是侧壁线索对虚拟环境中的位置细胞放电至关重要。
在运动信息影响实验中，研究者设计了被动运动探针实验，关闭球下的气垫让小鼠被动地随虚拟视角移动，从而最小化本体感觉和运动指令输入。结果表明，75%的位置细胞在被动运动条件下放电模式发生显著变化，但仍有25%的细胞能仅凭视觉信息维持正常位置野。这些仅依赖视觉信息的细胞在轨道上分布较均匀。不同动物之间存在较大差异，部分动物中约50%的细胞可由视觉信息单独驱动，而其他动物中超过85%的细胞同时依赖视觉和运动信息。被动运动条件下，LFP theta节律仍然存在，但其功率显著降低。
为了进一步考察运动信息和视觉信息冲突时位置细胞的行为，研究者将球运动到虚拟视角运动的增益减半，使小鼠需要跑动两倍距离才能获得与基线相同的虚拟位移。如果位置野位置完全基于自我运动信息计算，那么位置野应沿运动相反方向后移。结果显示，44%的位置野在减速实验中显著向虚拟轨道起点方向移动，平均移动距离为2.64±0.39厘米。但即使在这些发生移动的细胞中，位置野移动幅度也显著小于纯路径整合模型预测值（18.03±1.07厘米），说明运动相关信息并非单独决定位置野位置，而是与视觉信息以非线性方式结合。
基于上述实验，研究者根据位置细胞对被动运动和半速运动的不同反应将其分为三类：25%的细胞仅由视觉信息即可维持位置野；40%的细胞在被动运动中丧失位置野但在半速运动中位置野不发生移动；35%的细胞既需要运动信息又在半速运动中位置野发生移动。对被动运动变化程度与半速运动移动程度的相关分析显示二者存在显著负相关，说明对运动信息依赖越强的细胞，在视觉与运动信息冲突时位置野移动越明显。
为了检验路径整合模型，研究者进行了“起跑后关灯”探针实验，在每次跑动开始时先呈现视觉线索以确定初始位置，随后关闭视觉线索，仅保留运动相关信息。结果显示49%的位置野在此条件下未受破坏，表明在初始视觉定位后，运动相关信息确实可以在单次跑动中维持位置细胞的正常放电。这一结果支持了环境信息设定初始位置、运动信息持续更新位置的路径整合模型。
综合以上结果，该研究揭示了CA1位置细胞在虚拟环境中的放电模式与真实环境高度相似，并且视觉环境信息和运动相关信息对位置细胞放电具有不同且异质性的贡献。大多数位置细胞同时需要视觉和运动信息，但不同细胞对运动信息的依赖程度差异很大。约一半的细胞符合路径整合模型，即环境视觉信息用于初始定位，运动相关信息用于后续位置更新。该研究还发现，仅靠视觉信息即可维持约25%位置细胞的正常放电，而这些细胞足以维持LFP theta节律，尽管其功率显著降低。
本研究的主要价值在于利用虚拟现实技术成功分离了视觉环境信息与运动相关信息，为理解海马位置细胞如何整合多源信息进行空间定位提供了直接实验证据。该研究还揭示了位置细胞群体内部对视觉和运动信息依赖的异质性，提示单个位置细胞可能接收不同强度的视觉输入和运动相关路径整合输入。这一发现对于理解大脑空间导航的神经机制具有重要理论意义，也为后续研究内嗅皮层网格细胞（grid cell）向海马位置细胞的输入通路提供了实验基础。
研究的亮点在于将虚拟现实技术应用于头部固定的小鼠模型，实现了对视觉和运动信息的解耦操控，同时结合细胞外电生理记录和多种探针实验范式，系统地分离了外部感觉信息和内部运动信息在海马空间表征中的相对贡献。此外，研究中使用的半速视觉—运动冲突范式和起跑后关灯实验，为直接检验路径整合理论提供了巧妙的行为学与电生理结合的手段。该研究还基于个体细胞对实验操纵的不同反应进行分类分析，揭示了位置细胞群体内在的功能异质性，为后续神经计算模型的发展提供了关键约束。