本文献是一篇2020年11月发表于《Nature Chemistry》期刊的综述性论文，标题为《Exploiting attractive non-covalent interactions for the enantioselective catalysis of reactions involving radical intermediates》。作者为剑桥大学化学系的Rupert S. J. Proctor、Avene C. Colgan和Robert J. Phipps。本篇综述旨在探讨利用催化剂与底物之间的吸引性非共价相互作用（attractive non-covalent interactions），来控制涉及自由基中间体反应的对映选择性（enantioselectivity）这一新兴领域的最新进展。

合成化学的核心目标之一，是能够获得单一对映体形式的化合物，因为自然界的基本构建单元都具有手性。传统上，绝大多数立体选择性合成方法基于双电子反应机制。然而，以自由基为关键中间体的单电子化学，因其独特的反应性和潜在的合成应用价值，长期以来也备受关注。特别是过去十年，光氧化还原催化（photoredox catalysis）和电化学的复兴，极大地推动了新自由基反应过程的开发。随着这些新方法的涌现，一个长期存在的根本性挑战变得尤为突出：如何在形成新手性中心的过程中，实现对自由基反应对映选择性的精确控制。

早期的对映选择性自由基反应策略主要依赖于共价作用模式（covalent modes of catalysis），例如使用手性路易斯酸（Lewis acid）与底物形成共价或强配位键，通过过渡态时的空间排斥（steric repulsion）来诱导手性。这构成了不对称催化发展的主要范式，与自然界中酶催化（enzymes）的控制机制形成鲜明对比。在酶催化中，活性位点通常利用多重吸引性的非共价相互作用（如氢键、离子对、范德华力等）协同作用，来预组织（pre-organize）反应物并稳定导向目标产物的过渡态。本文综述的重点，正是近年来在利用类似的吸引性非共价相互作用（而非传统的空间排斥），来实现自由基反应对映选择性控制方面取得的突破性进展。

文章系统梳理和评述了以下几大类利用非共价相互作用的策略，并通过丰富的代表性反应实例（主要集中于2010-2020年间）加以阐明：

第一，氢键模板在光化学反应中的应用。 这一策略的先驱性工作来自Bach课题组。他们发展了一系列基于手性内酰胺（lactam）结构的模板分子（如模板3、4、5、6）。这些模板通过双重氢键（dual hydrogen bonding）与含有互补羰基（如喹诺酮内酰胺）的底物特异性结合，从而精确地屏蔽底物的一个前手性面，在后续的光激发（如[2+2]光环加成）或光诱导电子转移步骤中实现高度的对映选择性。这一策略的演进体现了从需要超化学计量模板（3），到将光敏剂（photosensitizer，如苯乙酮、占吨酮、硫杂占吨酮）整合进模板实现催化（4, 5, 6）的优化过程。特别是采用可见光激发的硫杂占吨酮模板（6），不仅实现了高效的[2+2]光环加成，更被用于极具挑战性的外消旋联烯（allene）和环丙烷的动力学去消旋化（deracemization）反应。在这些去消旋化过程中，催化剂对不同对映异构体的结合常数差异和能量转移效率差异协同作用，选择性地消耗一种异构体，从而实现另一异构体的富集，展示了氢键导向作用的强大威力。此外，Sibi、Sivaguru和Baik、Yoon等课题组也分别报道了使用双功能硫脲（thiourea）催化剂或具有氢键供体位点的手性铱光敏剂，通过类似的底物-催化剂氢键网络，成功实现了对香豆素[2+2]环加成和马来酰亚胺光环加成的高对映选择性控制。这些工作共同证明了通过精确设计的氢键相互作用，可以将底物牢固地锚定在手性催化环境中，从而有效控制光化学反应的对映选择性。

第二，双氢键供体催化剂与手性阳离子策略。 这类催化剂不仅依靠氢键，还常常结合离子对（ion-pairing）作用。例如，Ooi课题组将手性鏻盐（phosphonium salt, 21）作为阳离子催化剂，与光氧化还原催化结合，实现了醛亚胺与N-芳基氨基甲烷的氧化还原中性偶联，得到1,2-二胺类化合物。他们认为，手性鏻阳离子通过与亚胺还原后形成的自由基阴离子（radical anion）发生离子对和多重氢键相互作用，控制了后续自由基-自由基偶联的对映选择性。Melchiorre课题组则利用金鸡纳碱衍生的手性铵盐（如28），在无需外加光催化剂的情况下，通过底物烯醇盐与全氟烷基碘形成电子给体-受体复合物（EDA complex），在可见光照射下直接引发电子转移，成功实现了β-酮酯的高对映选择性全氟烷基化。密度泛函理论（DFT）计算支持了铵盐阳离子与烯醇盐阴离子之间的多重氢键网络是产生高手性诱导的关键。这些例子展示了手性阳离子（或鏻盐、铵盐）通过离子对和C-H…X等弱氢键与带电荷的中间体结合，在自由基反应过渡态组装中的重要作用。

第三，手性布朗斯特酸和碱催化剂。 这是当前该领域应用最广泛、成果最丰富的策略之一，核心是联萘酚（BINOL）衍生的手性磷酸及其盐。这类催化剂具有刚性的C2对称口袋和双功能特性（既可作酸，也可作氢键受体），在传统离子型不对称催化中已是“特权骨架”（privileged scaffold）。Knowles课题组2013年的开创性工作将其引入自由基化学。他们利用手性磷酸（34）与光氧化还原催化协同，通过质子耦合电子转移（Proton-Coupled Electron Transfer, PCET）活化酮，生成与磷酸氢键结合的中性羰游基（ketyl radical），然后发生对映选择性的氮杂频哪醇（aza-pinacol）环化。这项工作证明了即使只是一个单一的氢键，也足以在自由基环化步骤中实现高手性控制。随后，Phipps课题组将该策略应用于经典的Minisci型反应，即α-酰胺烷基自由基对质子化杂芳环（如喹啉）的加成。他们提出，手性磷酸一方面作为布朗斯特酸质子化杂环，另一方面通过氢键与进攻自由基上的酰胺N-H作用，在可逆加成后的去质子化步骤中实现手性诱导，并成功预测并拓展了该反应在多种二嗪类药物分子骨架上的适用性。Jiang课题组则发展了一系列利用手性磷酸同时与两个自由基中间体（如羰游基和α-氨基自由基）通过氢键结合的模型，实现了1,2-二酮与N-芳基甘氨酸的脱羧偶联、α-溴代酮的胺化等多种自由基-自由基对映选择性交叉偶联。他们进一步展示了该策略在实现α，β-不饱和吡啶的远程不对称自由基加成（产物立体中心远离吡啶氮）方面的强大能力。此外，Knowles课题组还利用手性磷酸碱协助的氧化性PCET策略，成功实现了吲哚衍生物与TEMPO的氧化交叉偶联合成吡咯并吲哚啉，以及更令人瞩目的尿素衍生物的催化去消旋化。在后者中，他们甚至组合使用了手性磷酸（负责对映选择性去质子化）和手性硫醇（负责对映选择性氢原子转移，HAT）两种催化剂，协同实现了近乎完美的动力学去消旋化，展示了复杂反应序列中对多个步骤进行立体控制的精妙设计。

第四，结合过渡金属的策略。 该策略将手性配体/阴离子的非共价相互作用，与过渡金属（如铜、钌、锰）参与的自由基反应性相结合。例如，Bach课题组将成功的手性内酰胺氢键模板嫁接到金属卟啉上，设计了配体72。该配体通过双重氢键与底物（如螺环氧吲哚）结合，将其精准定位在金属活性中心附近，从而实现了对前手性C-H键的仿生式、高对映选择性和位点选择性的羟基化反应，模拟了细胞色素P450酶的“自由基反弹”（radical rebound）机制。Liu课题组则发展了一类基于手性磷酸阴离子与铜催化剂结合的体系。他们认为，在烯烃的氨基三氟甲基化等反应中，初始形成的烷基自由基被手性Cu(II)-磷酸复合物捕获，可能形成手性的Cu(III)中间体，其中底物上的脲等基团与磷酸阴离子之间存在关键的氢键作用，从而控制了后续还原消除的立体化学。尽管具体机理尚存讨论（也可能涉及自由基氧化为碳正离子后与手性阴离子的离子对作用），但这些工作清晰地展示了将手性阴离子的非共价控制能力与过渡金属（尤其是铜、镍等）的多样化自由基反应性相结合的广阔前景。

第五，生物催化（biocatalysis）途径。 酶本身就是利用多重非共价相互作用实现极致立体控制的“大师”。近年来，通过蛋白质工程和利用酶的底物杂泛性（substrate promiscuity），化学家开始引导天然酶催化非天然的自由基反应。Hyster课题组是该领域的引领者。他们通过光激发酶辅因子（如NADPH），使其从通常的氢负离子供体转变为单电子还原剂，实现了外消旋α-溴代内酯的对映选择性脱卤。关键在于，底物与辅因子在酶活性口袋内通过氢键等作用预组织形成的电荷转移复合物，以及活性位点对生成的脯手性自由基的空间取向控制，共同决定了氢原子转移（HAT）步骤的立体选择性。他们进一步将该策略拓展到“酶促氧化还原活化”，即底物羰基与酶活性位点酪氨酸残基形成氢键，改变了其氧化还原电位，从而与外加光敏剂协同，实现了四氢萘酮的脱乙酰氧基化。此外，他们还利用改造的黄素（FMN）依赖性烯还原酶，无需外加光敏剂，直接通过辅酶FMNHQ的单电子还原能力，实现了α-溴代酯的脱卤和更具挑战性的α-氯代酰胺的分子内环化（同时控制环化和末端HAT步骤的非对映和对映选择性）。这些工作彰显了酶在控制化学催化剂难以企及的复杂自由基反应立体化学方面的巨大潜力。

这篇综述系统性地总结了利用吸引性非共价相互作用实现自由基反应对映选择性控制这一新兴领域的快速发展。从早期的氢键模板光化学，到手性磷酸/离子对在光氧化还原催化中的广泛应用，再到与过渡金属催化结合以及前沿的生物催化策略，该领域已经展示了丰富的工具和广阔的可能性。文章指出，尽管目前多数成功的例子中，参与手性决定步骤的自由基中间体本身带有电荷或强氢键供/受体基团，但随着对更多类型非共价相互作用（如阳离子-π、阴离子-π、卤键等）的理解和整合，以及计算化学（如DFT）在过渡态分析和催化剂设计中的深入应用，这一策略的适用范围必将进一步扩大。本文的意义在于，它不仅为合成化学家们提供了一份详尽的“路线图”和“工具箱”，指明了解决自由基反应立体控制这一长期挑战的一条极具潜力的路径，更重要的是，它深刻揭示了从传统基于空间排斥的共价催化模式，向模拟酶催化的、利用多重弱相互作用协同作用的非共价催化模式进行范式转变（paradigm shift）的重要趋势。这种转变不仅适用于自由基化学，也正在深刻影响着整个不对称催化领域。该综述的发表，无疑将激发和引领未来在该方向上的更多创新性研究，推动合成化学向着更高效、更精准、更仿生的方向发展。