本文件属于类型b，是一篇于2020年1月3日发表在《Science》期刊上的综述论文，题为“Memory engrams: Recalling the past and imagining the future”。作者是Sheena A. Josselyn（来自加拿大多伦多大学、多伦多病童医院及加拿大高等研究院）和Susumu Tonegawa（来自美国麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所、RIKEN-MIT神经回路遗传学实验室及霍华德·休斯医学研究所）。
本文系统地回顾了记忆印迹研究的历史、现代实验证据、核心机制以及未来展望，旨在定义“印迹”作为记忆的基本单元。
1. 印迹（Engram）概念的复兴与定义重构
本文开篇回顾了“印迹”（engram，又称记忆痕迹）概念的百年发展史。从Richard Semon于1904年首次提出该术语，到Karl Lashley寻找印迹失败，再到Donald Hebb提出细胞集合理论，印迹研究在21世纪初迎来了复兴。复兴的核心驱动力是两项开创性的、采用干预策略的实验研究，它们提供了因果性证据：一项研究表明，损毁侧杏仁核中分配到特定恐惧记忆印迹的神经元子集会破坏随后的记忆提取（功能丧失研究）；另一项研究表明，人工重新激活海马齿状回中在恐惧经历期间活跃的神经元子集，可以在没有外部线索的情况下诱发记忆提取（功能获得研究）。这些研究利用先进的光遗传学、化学遗传学和转基因技术，实现了在细胞集合水平上对特定记忆进行标记、操控和观察。基于这些进展，论文将“印迹”定义为由学习经验引发的、持久的离线物理和/或化学变化，是记忆的神经基质。它包含三个层级：构成特定印迹关键细胞成分的“印迹细胞”（engram cells）；位于特定脑区内的“印迹细胞集合”（engram cell ensemble）；以及分布在多个脑区、通过功能连接形成的、支持整体记忆的“印迹复合体”（engram complex）。
2. 验证印迹存在的四大实验范式
论文详细阐述了用于评估印迹存在的四类关键实验范式及其证据。首先，观察性研究利用如c-fos、Arc等即刻早期基因标记学习编码和提取时活跃的神经元，发现两者在多个脑区（如杏仁核、海马体、皮层）存在显著高于随机水平的重叠，表明存在稳定的细胞集合表征。其次，功能丧失研究通过特异性损毁或抑制在学习时活跃（并被标记或通过提高兴奋性而“分配”到印迹中）的神经元，可以导致特定记忆的提取缺陷，而不影响脑区整体功能或其他记忆。例如，通过CREB过表达提高侧杏仁核神经元兴奋性以使其被“分配”到恐惧记忆印迹中，随后特异性清除这些神经元会消除记忆。第三，功能获得研究通过光遗传学或化学遗传学人工重新激活标记的印迹细胞，可以在中性环境中（无自然线索）直接诱发记忆相关的行为反应（如冻结），证明激活该细胞集合足以驱动记忆提取。第四，模拟实验通过人工关联不同时间或空间的神经活动，甚至完全在颅内进行“刺激-刺激”配对，可以在小鼠脑中“植入”错误的或全新的记忆。例如，在A环境探索时标记活跃的海马细胞，随后在B环境接受足底电击时重新激活这些A环境细胞，会导致小鼠在A环境中表现出恐惧，形成了一个虚假的关联记忆。这些因果性实验共同为印迹作为记忆的物理载体提供了强有力的证据。
3. 印迹形成与分配的核心机制：基于兴奋性的竞争
论文指出，印迹研究的一个重要进展是揭示了神经元如何被“分配”到特定印迹中。在一个给定的脑区内，符合条件的神经元会相互竞争，以被招募到支持新记忆的印迹中。竞争的结果由神经元相对的内在兴奋性决定。在经验发生时，那些内在兴奋性高于其邻居的神经元更有可能赢得竞争，被分配到该经验的印迹中。这一机制得到多方面证据支持：(a) 实验性提高一小部分随机神经元的兴奋性（如过表达转录因子CREB），会使它们优先被分配到新形成的恐惧或奖赏记忆印迹中；(b) 反之，降低兴奋性则会导致神经元被排除在印迹之外；© 兴奋性为基础的分配机制在海马、杏仁核、皮层等多个脑区和不同类型的记忆中都得到了验证。此外，这种兴奋性在记忆形成后会持续数小时，形成了一个“共同分配窗口”，使得在此期间发生的相关经验更有可能分配到重叠的神经元集合中，从而实现记忆的链接或整合。这一机制也解释了记忆提取后存在“再巩固窗口”的现象，因为提取会重新激活印迹细胞，暂时提高其兴奋性，便于新信息的整合。
4. 印迹的持久性变化：突触可塑性与连接特异性
除了兴奋性变化，Semon和Hebb所强调的持久性变化在印迹细胞中具体体现为突触可塑性的增强。研究表明，与同一脑区内的非印迹细胞相比，印迹细胞在学习后表现出更强的突触强度（如更高的AMPA/NMDA受体电流比）和更高的树突棘密度。更重要的是，印迹细胞之间形成了优先的连接。例如，在海马齿状回的印迹细胞与下游CA3区的印迹细胞之间的功能连接更强，这种增强的连接与记忆强度相关，并能阻遏后续的长时程增强（LTP），表明学习本身已经诱发了类似LTP的变化。因此，印迹的形成是“内在兴奋性增加”（决定哪些细胞被招募）和“突触可塑性增强”（决定这些细胞如何连接）两种机制协同作用的结果，这更新了赫布理论，成为“一起发放的印迹细胞，会连接在一起”。
5. 沉默印迹：理解记忆可及性与遗忘的新视角
论文重点介绍了“沉默印迹”（silent engrams）的发现及其理论意义。沉默印迹是指那些已经形成、但由于某种原因无法被自然感觉线索重新激活、但可以通过人工直接刺激印迹细胞而恢复记忆的印迹状态。这一现象在多种导致遗忘的情境下被发现：(a) 蛋白质合成抑制剂诱导的顺行性遗忘：训练后立即注射茴香霉素会阻断细胞巩固，导致一天后记忆测试失败。然而，光遗传学重新激活训练时标记的海马印迹细胞，仍然可以诱发完整的恐惧反应，表明印迹仍在，只是无法自然触及。这些沉默印迹细胞的突触增强和树突棘密度弱于正常印迹。(b) 阿尔茨海默病模型小鼠：在早期AD模型小鼠中，虽然情境恐惧记忆受损，但人工激活海马印迹细胞能恢复记忆。同样，这些细胞的树突棘密度降低，而通过LTP样刺激增强其输入突触可重塑棘密度并恢复自然记忆提取。© 自然记忆过程：在社会识别记忆中，对熟悉小鼠的记忆在一小时后自然消退（印迹沉默），但24小时后人工激活伏隔核CA1区的印迹仍能恢复识别行为。在记忆的系统巩固过程中，也存在印迹状态的转换：近期记忆依赖于活跃的海马印迹和沉默的前额叶皮层印迹；随时间推移，海马印迹逐渐“去成熟化”变为沉默状态，而前额叶皮层印迹则“成熟化”变为活跃状态，支持远程记忆。沉默印迹的发现将传统上归因于记忆“存储”失败（印迹被抹除）的许多遗忘案例，重新解释为记忆“提取”失败（印迹被沉默），为理解遗忘、记忆巩固、消退以及治疗记忆障碍提供了全新的理论框架和干预思路。
6. 印迹的分布式表征与未来研究展望
论文强调，单个记忆并非存储于单一脑区，而是由分布在全脑多个区域的印迹细胞集合通过功能连接形成的“印迹复合体”所支持。例如，情境恐惧记忆可能涉及海马（表征环境）、杏仁核（表征情绪效价）和不同感觉皮层（表征具体感官信息）的印迹集合。新技术如全脑成像和TRAP2标记使得在全脑范围绘制特定记忆的印迹图谱成为可能。展望未来，论文提出了一系列关键问题：信息如何在印迹中精确编码？印迹结构如何影响记忆的质量、强度和精确度？多个印迹如何相互作用？印迹如何随时间变化？沉默在这些过程中扮演什么角色？最终目标是利用从啮齿动物研究中获得的基础发现，理解人类信息的获取、存储和利用方式，并促进对人类记忆障碍或其他信息处理障碍的治疗。这可能需要开发低侵入性或非侵入性技术，将印迹知识转化为新的人类疗法。
这篇综述具有极高的学术价值。首先，它系统性地梳理了记忆印迹研究从哲学概念到现代神经科学实证的完整脉络，将历史上分散的理论和近期突破性实验证据整合到一个清晰的概念框架中。其次，它精确定义了印迹及其相关术语，为领域内的交流建立了共识。第三，它提炼出的“基于兴奋性的分配”、“突触可塑性增强”、“印迹复合体”和“沉默印迹”等核心概念，深刻揭示了记忆形成、存储、提取、链接、巩固和遗忘背后的基本神经原理。这些概念不仅统一了以往关于记忆巩固、再巩固、消退等现象的观察，也为解释记忆的动态性和可塑性提供了机制层面的解释。最后，论文指出了该领域从基础研究向临床转化（如阿尔茨海默病的记忆恢复）和跨学科融合（如启发人工智能）的巨大潜力。因此，本文不仅是记忆神经科学领域的一份权威性总结报告，更是指导未来研究方向和推动相关领域发展的纲领性文献。