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卤键（Halogen Bonding, XB）在手性功能体系中的应用与研究进展

本文由Shuguo An（山东师范大学）与Pengyao Xing（山东大学）共同撰写，发表于*Chem. Soc. Rev.*（2026年），旨在系统总结卤键在手性功能体系中的关键作用及其最新研究进展。卤键是一种由卤素原子（如碘、溴、氯）作为亲电位点与路易斯碱形成的定向非共价相互作用，近年来因其可调的作用强度和高度方向性，成为分子及超分子层面构建和控制手性的有力工具。

1. 卤键的基本特性与非常规类型

卤键的核心特征是其方向性与静电驱动的相互作用机制。卤素原子表面电子分布的各向异性导致其沿R-X键轴延伸方向形成σ空穴（σ-hole），这是卤键形成的关键区域。本文首先介绍了传统卤键的物理化学基础，随后重点探讨了几类非常规卤键：
- 羰基次碘酸盐（Carbonyl hypoiodites）：作为极强的卤键供体，其碘原子高度极化，能与芳香氮原子形成稳定复合物，并通过C=O···I−N⁺模式实现超分子组装。
- 高价碘化合物（Hypervalent iodides, HVI）：包括HVI(III)和HVI(V)，其T形或四方锥几何构型通过3c4e键（三中心四电子键）形成独特的卤键网络，在晶体工程中表现突出。
- [N ···X ···N]⁺型卤键：由两个芳香氮原子协同稳定高活性卤素阳离子，键能可达180 kJ/mol，但因其高反应性，应用受限。
- 抗静电卤键（Anti-electrostatic halogen bonds）：阴离子或阳离子型卤键供体挑战了传统卤键的静电本质，揭示了分散力（dispersion forces）和溶剂效应在稳定此类相互作用中的重要性。

2. 卤键在手性体系中的核心应用

2.1 晶体工程

卤键通过其严格的空间导向性，调控分子堆积模式，构建手性晶体。例如：
- 0D至3D手性结构：从离散的折叠分子、螺旋寡聚体到二维层状或三维交织网络，卤键的延伸模式决定了晶体维度。
- 卤素类型的影响：碘代和溴代衍生物更易形成II型卤键（X···X相互作用），诱导超分子螺旋反转，而氟代物则倾向于氢键主导的组装。

2.2 手性识别与分离

卤键的定向性使其在手性识别中表现出显著优势：
- 三唑/咪唑类卤键供体：如碘代三唑鎓盐，通过几何匹配实现对阴离子对映体的选择性结合，结合常数差异（K_D/K_L）达2.1。
- 手性空腔与轮烷体系：例如，全烯炔笼（alleno-acetylenic cages）通过X···π和C−X···炔键实现二卤代环己烷的对映体区分；[3]轮烷则利用受限运动增强对S-谷氨酸的选择性（K_S/K_R = 5.7）。

2.3 不对称催化与合成

卤键催化通过活化底物或稳定过渡态实现高立体选择性：
- 加成反应：如Mannich反应中，卤键催化剂同时活化亚胺的Boc羰基和丙二腈的烯胺形式，产物ee值>90%。
- 高价碘(III)催化：手性HVI(III)试剂在硫醇-亚胺加成中通过双重X···O和氢键活化，实现97% ee。
- 环化反应：[N ···I ···N]⁺型卤键与手性磷酸协同，完成烯烃的不对称碘环化，ee值高达99%。

3. 生物与仿生体系中的潜在应用

卤键在生物系统中的角色尚待探索，但其与蛋白质、DNA中卤代芳烃的相互作用可能为药物设计提供新思路。例如，卤键介导的酶-抑制剂结合或能优化靶向性。

4. 研究意义与展望

本文的价值在于：
1. 理论整合：系统梳理了卤键的多样性及其与手性的协同机制，为超分子化学和不对称合成提供了新范式。
2. 应用导向：卤键催化、手性分离等领域的突破展示了其在制药、材料科学中的潜力。
3. 挑战与机遇：当前需解决卤键在极性溶剂中的稳定性问题，并开发更多多功能卤键供体以拓宽应用场景。

亮点：
- 首次全面总结非常规卤键（如抗静电卤键）的物理化学本质。
- 提出卤键介导的手性传递多层次机制（分子→超分子→催化）。
- 强调高价碘化合物在不对称合成中的独特优势，为催化剂设计指明方向。

本文不仅为研究者提供了卤键-手性交叉领域的全景视角，也为未来开发新型功能材料与催化体系奠定了理论基础。