本研究报告由英国萨里大学（University of Surrey）生物医学与分子科学学院化学系超分子与生物分子化学实验室的Nikolai Kuhnert*、Chirag Patel和Fatemeh Jami共同完成。该研究以“Synthesis of chiral nonracemic polyimine macrocycles from cyclocondensation reactions of biaryl and terphenyl aromatic dicarboxaldehydes and 1R,2R-diaminocyclohexane”为题，发表于《Tetrahedron Letters》期刊的第46卷（2005年），具体页码为7575–7579。论文于2005年5月26日收到，2005年8月26日被接受，并于2005年9月16日在线发表。
一、 研究背景与目的 本研究属于超分子化学（Supramolecular Chemistry）与有机合成化学的交叉领域。超分子化学的发展在很大程度上依赖于具有特定形状、结构和功能基团的宏观环状受体（macrocyclic receptors）的可获得性。一旦一类宏观环受体能够从天然或合成途径广泛获得，它们便能激发超分子化学家的想象力，去设计和合成新型的、复杂的受体、分子机器和器件。
此前，Gawronski等人以及本研究团队已经报道了利用[3+3]环缩合（cyclocondensation）策略合成大型聚亚胺（polyimine）间位和对位环蕃（cyclophane）型大环化合物，形成了六个亚胺键，并因其特有的三角形几何结构而命名为“三角亚胺”（trianglimines）。这种模块化方法可以获得具有不同环尺寸和功能的对映体纯大环。其他研究小组也报道了使用[3+3]环缩合策略。
本研究旨在对[n+n]环缩合概念进行详细而系统的研究。研究选用了联芳基（biaryl）和三联苯（terphenyl）芳香二甲醛作为模型底物。这两类二甲醛构建单元被认为能够通过模块化方法，以高效率合成环尺寸在30到60之间的、结构引人入胜的大环化合物。具体目标包括：1）利用铃木偶联（Suzuki coupling）方法合成一系列具有不同取代模式的联芳基和三联苯二甲醛；2）将这些二甲醛与手性试剂(1R,2R)-二氨基环己烷进行[n+n]环缩合反应；3）系统研究二甲醛整体几何结构对环缩合产物（[2+2]与[3+3]产物）比例的影响规律；4）获得新型手性非外消旋聚亚胺大环，并评估其在有机合成、手性识别和超分子化学中的应用潜力。
二、 详细工作流程 本研究主要包含两个核心的、连续的合成步骤，并辅以详尽的结构表征与产物分析。
步骤一：芳香二甲醛构建单元的合成 此步骤的目标是制备用于后续大环化的刚性二甲醛前体。研究采用了钯催化的铃木偶联反应，分为两个系列： 1. 联芳基二甲醛（6a–e）的合成：如Scheme 1所示，以甲酰基苯硼酸（1–3）和溴代苯甲醛（4和5）为起始原料。反应使用Pd(dppf)Cl2作为催化剂（5 mol%），在Na2CO3、DMF和水的混合溶剂体系中进行。该方法是文献方法的改进。通过不同硼酸与溴代物的组合，合成了五种二甲醛（6a–e），其中6b–e是新化合物。产率通过标准有机合成后处理（如萃取、柱层析等）后称重计算，结果记录于Table 1中，产率从良好到优秀（12% 至 98%）。所有新化合物均通过熔點、红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）和质谱（MS）进行了充分表征（文中以化合物6c为例给出了详细的分析数据）。 2. 三联苯二甲醛（8a–g）的合成：如Scheme 2所示，将铃木偶联策略延伸，使用2当量的4-甲酰基苯硼酸（2）与一系列芳香二溴化物（7a–g）反应。为了适应不同的底物，反应条件进行了微调，采用Pd(PPh₃)₄作为催化剂（5 mol%），在甲苯/甲醇溶剂中，以Na2CO3为碱进行。合成了七种三联苯二甲醛（8a–g），除8g在同期被Gawronski课题组报道外，其余均为新化合物。产率记录于Table 1，为中等至良好（23% 至 90%）。所有新化合物同样经过了完整的结构表征（文中以化合物8c为例给出了详细的分析数据）。
步骤二：[n+n]环缩合反应合成聚亚胺大环 此步骤是研究的核心，旨在探索二甲醛几何结构对大环化反应的选择性影响。 1. 反应实施：如Scheme 3所示，将所有合成的二甲醛（6a–e和8a–g）与手性二胺(1R,2R)-二氨基环己烷（9）在二氯甲烷溶剂中、室温下进行环缩合反应。反应条件参照了作者先前报道的方法。反应分别进行12小时和48小时。 2. 反应混合物分析：反应结束后，对粗产物混合物进行多维度分析，以确定[2+2]环缩合产物（四亚胺大环，如10, 12）和[3+3]环缩合产物（六亚胺大环，即三角亚胺，如11, 13）的比例。 * 核磁共振氢谱（¹H NMR）分析：在500 MHz下，使用氘代氯仿（CDCl₃）溶解粗产物。通过积分亚胺键（HC=N）特征峰的信号来初步估算产物比例。但由于两种大环因其固有对称性均只显示一组重复单元的NMR信号，仅靠化学位移难以绝对区分。 * 扩散有序核磁共振光谱（Diffusion-Ordered NMR Spectroscopy, DOSY）：为了解决上述问题，研究采用了先进的DOSY技术对粗混合物进行分析。该技术基于分子尺寸与扩散系数的关系，尺寸更大的[3+3]大环产物具有更小的扩散系数，而尺寸较小的[2+2]大环产物具有更大的扩散系数。通过测量扩散系数，可以明确地将粗产物混合物中的两个主要组分分别指定为[2+2]或[3+3]产物。这是本研究中关键的分析方法，确保了产物指认的准确性。 * 质谱（MS）分析：使用快原子轰击（FAB）和电喷雾电离（ESI）质谱在正离子模式下检测粗产物。通过分子离子峰（M+H）+的m/z值可以明确无误地确认[2+2]和[3+3]产物的存在，因为它们的分子量不同。通过比较两种分子离子峰的相对强度，可以估算质谱视角下的产物比例。研究特别指出，质谱数据（尤其是FAB）会高估低分子量产物（即[2+2]产物）的比例，因此需要与定量更准确的¹H NMR积分数据结合判断。 3. 产物分离与表征：在分析粗产物比例的基础上，选择性地对主要产物进行了分离纯化（通过柱层析等方法），获得了纯品。分离产率记录于Table 2。对纯品进行了全面的表征，包括熔點、比旋光度（[α]D）、IR、¹H NMR、¹³C NMR、元素分析（CHN）和质谱（文中以化合物10c和12c为例给出了详细数据）。对于联芳基底物6b, d, e可能产生的两种区域异构体（regioisomeric）[2+2]大环，研究通过详细的¹H-¹H NOESY实验确定了唯一形成的产物是具有沿大环空腔中心C2对称轴的异构体（见Scheme 4中10b, d, e的结构示意）。
三、 主要研究结果 研究结果清晰地揭示了二甲醛构建单元的几何结构对环缩合反应路径和产物分布的决定性影响。
二甲醛合成结果：成功开发并应用了高效的铃木偶联方法，合成了12种新的芳香二甲醛（6b-e, 8a-f），产率总体令人满意（Table 1）。这为后续大环合成提供了丰富的、结构可调的模块化构建单元。
环缩合反应产物分布规律：这是本研究最核心的发现，详细数据总结于Table 2。
四、 研究结论与意义 本研究成功证明：1）通过铃木偶联反应可以高效获得结构扩展的刚性芳香二甲醛，这类化合物是高分子化学和大环化学中有价值的构建单元。2）将[n+n]环缩合策略应用于联芳基和三联苯二甲醛与(1R,2R)-二氨基环己烷的反应，能够高效合成具有迷人结构的对映体纯聚亚胺大环。3）环缩合产物的性质强烈依赖于二甲醛构建单元的整体几何形状。具体而言，羰基-联芳基轴的线性排列专一性地导向热力学稳定的三角亚胺（[3+3]）产物；而非线性排列则最终导向热力学更稳定的[2+2]环缩合产物。
这项研究的科学价值在于系统地阐明并验证了底物几何结构在控制大环化反应路径（[2+2] vs [3+3]）中的关键作用，为理性设计特定尺寸和结构的大环化合物提供了明确的指导原则。所开发的方法具有模块化、高效率和对映选择性的优点。其应用价值在于，所合成的新型手性大环化合物在多个领域具有潜在应用前景，包括：作为有机合成中的手性催化剂或辅助剂，用于手性识别和传感，以及作为构建更复杂超分子结构（如分子机器、高级组装体）的功能性模块。这些大环独特的三维空腔和手性环境使其成为超分子化学中极具吸引力的研究对象。
五、 研究亮点 1. 重要的规律性发现：明确建立了芳香二甲醛几何结构（线性 vs 非线性）与[n+n]环缩合反应产物选择性（[3+3] vs [2+2]）之间的清晰构效关系，并揭示了热力学控制在其中起主导作用的情况。 2. 合成方法的创新与系统性：采用并优化了铃木偶联方法，系统性地合成了一系列新型的、结构多样的联芳基和三联苯二甲醛库，为大环合成提供了丰富的模块。 3. 先进分析技术的应用：巧妙地运用扩散有序核磁共振（DOSY）这一当时较新的技术，解决了粗反应混合物中结构相似但尺寸不同的大环产物的无损、快速指认难题，为反应监测和机理研究提供了强大工具。 4. 模块化与手性合成策略：整个研究体现了模块化合成的思想，通过组合不同的二甲醛与单一手性二胺，能够预测性地获得一系列结构规整的手性非外消旋大环，方法具有很好的普适性和可扩展性。 5. 区域选择性控制：在不对称二甲醛的[2+2]环化中观察到了高度的区域选择性，生成了单一对称性产物，这有助于获得结构明确的大环。
六、 其他有价值的内容 论文在致谢部分提到了英国工程与物理科学研究委员会（EPSRC）为博士生F.J.提供的资助。此外，文中提供的非常详细的化合物表征数据（如6c, 8c, 10c, 12c）为其他研究者重复合成和鉴定这些化合物提供了可靠的标准。参考文献部分引用了该领域的关键工作，为读者深入了解相关背景提供了清晰的脉络。