这篇文档属于类型b（综述类论文），以下为学术报告内容：

作者及发表信息
该综述由美国加州大学欧文分校（University of California Irvine）的Axel A. Almet、Zixuan Cang、Suoqin Jin和Qing Nie*（通讯作者）合作完成，发表在*Current Opinion in Systems Biology*期刊2021年6月刊，标题为”The landscape of cell-cell communication through single-cell transcriptomics”。

论文主题
文章系统总结了基于单细胞转录组学（single-cell transcriptomics, scRNA-seq）和空间转录组学（spatial transcriptomics, ST）技术推断细胞间通讯（cell-cell communication, CCC）的最新计算方法和应用进展，并提出了未来研究的方向。

主要观点与论据

1. 单细胞转录组学为CCC研究带来革命性突破

传统CCC研究受限于技术手段，仅能分析少数细胞类型和基因。scRNA-seq通过高通量测量单细胞基因表达谱，使系统解析CCC网络成为可能。文章指出，scRNA-seq数据不仅可识别细胞类型，还能揭示细胞间关系（如谱系轨迹和相互作用），但缺乏空间信息是其局限性。ST技术则通过保留空间坐标弥补了这一缺陷，但分辨率和测序深度较低。两者结合可优化CCC推断（图1）。

支持证据：
- 引用研究[1][2]说明scRNA-seq技术的指数级发展及计算工具的成熟。
- 举例CellChat等工具成功应用于毛囊发育[5]、COVID-19炎症信号[13]等场景，验证了scRNA-seq在CCC研究中的价值。

2. CCC推断的核心原理与挑战

CCC通过配体（ligand）-受体（receptor）结合触发下游基因响应（图1a）。计算方法通常基于配体-受体基因表达量计算“交互分数”，但存在两大局限性：
1. 基因与蛋白表达的脱节：信号传递发生在蛋白层面，基因表达可能无法反映实际通讯。
2. 空间约束的缺失：配体扩散或细胞接触依赖空间邻近性，而scRNA-seq丢失此信息（图1b-c）。

改进方法：
- 部分工具（如CellChat、NicheNet）通过非线性模型（如Hill函数）或下游基因响应提高准确性。
- 多亚基配体-受体复合物（如CellPhoneDB考虑异源多聚体结构）和辅助因子（如激动剂/拮抗剂）被纳入模型。

3. 当前CCC推断工具的分类与功能

文章将工具分为三类（表1）：
1. 仅需scRNA-seq的工具：
- CellChat[5]：基于质量作用定律，整合多亚基相互作用和辅助因子，提供丰富的网络可视化（图2）。
- NicheNet[9]：首创性关联配体与靶基因，分析接收细胞的下游响应。
- SoptSC[3]：少数能推断单细胞级别CCC的工具。
2. 结合下游响应的工具：
- CytoTalk[11]：构建细胞内与细胞间基因互作网络，整合信号传导路径。
3. 整合ST数据的工具：
- SpaOTsc[22]：利用最优传输理论（optimal transport）映射空间距离约束下的CCC。
- Giotto[24]：通过空间邻近图筛选互作细胞簇。

功能差异：
- 多数工具聚焦成对细胞簇分析，而scTensor通过张量分解建模多对多高阶互作[12]。
- 可视化方面，CellChat提供层级化网络图，区分自分泌（autocrine）与旁分泌（paracrine）信号（图2d）。

4. 空间转录组学的互补作用

ST可纠正scRNA-seq的假阳性互作（因忽略空间距离）。整合方法包括：
- 数据对齐：如SpaOTsc结合基因表达相似性与空间距离[22]。
- 去 novo空间重建：基于基因表达相似性[27]或配体-受体共表达[29]推测细胞位置。

应用案例：
- Cell2cell通过Bray-Curtis分数和空间过滤鉴定互作细胞[30]。
- MISTY利用机器学习模型预测空间邻域基因对目标基因的影响[32]。

5. 未来研究方向

文章提出五大挑战与机遇：
1. 多尺度关联：需整合CCC、下游响应与基因调控网络（GRN）。当前仅Cytotalk等工具初步尝试[11]。
2. 结合谱系轨迹分析：细胞分化轨迹受CCC调控，但现有工具未耦合轨迹推断方法[44]。
3. 合成数据基准：缺乏模拟真实CCC网络的scrRNA-seq数据生成方法。
4. 数学模型整合：需动态模型验证CCC的时空特性。
5. 多组学融合：如结合单细胞蛋白组（CITE-seq[37]）和表观组（scATAC-seq[46]）提升推断精度。

论文价值与意义

1. 学术价值：首次系统性梳理CCC推断方法，为领域提供方法学参考。
   
2. 应用价值：工具已在发育生物学（如毛囊[5]）、疾病（COVID-19[13]）等场景验证，助力机制解析。
   
3. 前瞻性：提出的五大方向指导未来工具开发，推动CCC研究从静态描述向动态建模跨越。
   

亮点总结：
- 全面比较20余种工具（表1），突出其算法差异（如非线性建模vs.简单乘积）。
- 强调空间约束的核心地位，提出ST与scRNA-seq融合的解决方案。
- 呼吁多组学与数学建模的交叉应用，为领域发展划定路线图。

（注：文中图/表引用均参考原文档，专业术语如“自分泌”等首次出现时标注英文。）