单碳原子转移反应：N-杂环卡宾作为原子碳供体的突破性研究

作者及发表信息

本研究由日本大阪大学（Osaka University）应用化学系的研究团队完成，主要作者包括Miharu Kamitani、Bunta Nakayasu、Hayato Fujimoto、Kosuke Yasui、Takuya Kodama和通讯作者Mamoru Tobisu。研究成果于2023年2月3日发表在《Science》期刊上（卷379，页码484-488）。

学术背景

研究领域与动机

该研究属于有机化学领域，聚焦于单碳原子转移反应（Single-Carbon Atom Doping, SCAD）的开发。在有机合成中，单碳原子转移反应长期以来面临巨大挑战，主要原因在于缺乏可在常规溶液条件下稳定存在的原子碳源。尽管物理方法（如电弧放电、激光光解）可生成原子碳，但其高反应活性与短寿命限制了其在合成中的应用。因此，开发一种可调控的原子碳等效试剂具有重要的科学意义。

背景知识与研究目标

传统的一碳同系化反应（one-carbon homologation）依赖多步反应或特定试剂（如二卤卡宾），但无法实现一步构建四个化学键。N-杂环卡宾（N-Heterocyclic Carbenes, NHCs）因其独特的电子结构，可能通过释放1,2-二亚胺（1,2-diimine）作为原子碳供体。本研究的目标是验证NHCs的原子碳转移能力，并将其应用于α,β-不饱和酰胺的直接转化，合成高附加值γ-内酰胺（γ-lactams）。

研究流程与实验设计

1. 初始发现与条件优化

研究团队在探索NHC催化的Truce-Smiles重排反应时，意外发现使用NHC2（1,3-二甲基咪唑-2-亚基）作为催化剂时，α,β-不饱和酰胺（1a）可转化为γ-内酰胺（3a），同时生成1,2-二亚胺（4a）。通过高分辨质谱（HRMS）确认，产物3a的分子式（C12H13NO）比底物1a（C11H13NO）多一个碳原子，表明发生了单碳原子插入。

进一步筛选NHC结构发现，N-烷基取代的NHCs（如NHC5，环己基取代）显著提高反应效率，在160°C下以93%的收率获得3a。碱的选择至关重要：CsF为最优条件，而Na2CO3或NaOtBu效果较差。反应温度可降至140°C（24小时）或120°C（72小时），但收率有所降低。

2. 同位素标记与机理验证

为确认碳原子来源，研究团队使用13C标记的NHC5（标记C2位）进行反应。核磁共振（13C NMR）分析显示，产物3a的C5位被13C标记，直接证明插入的碳源自NHC的C2中心。此外，氘代实验表明，底物1a的烯烃氢原子通过质子转移参与了产物形成，并通过中间体的快速H/D交换验证了反应的可逆性。

3. 底物拓展与合成应用

研究测试了多种α,β-不饱和酰胺的适用性：
- 卤代底物：含溴（1b-1d）、氟（1e, 1j）、氯（1f）的底物均兼容，可高效转化为相应γ-内酰胺。
- 芳环扩展：联苯（3k）、萘（3m）、芴（3n）等大π体系底物同样适用。
- 氮取代基多样性：异丙基（3p）、苄基（3q）、对甲氧基苄基（3r）等均能顺利反应。

克级合成：在密封管中，以商业化的NHC5·HBF4和CsF为试剂，1a可放大至克级规模（收率93%）。此外，γ-内酰胺可进一步衍生化为吡咯（5）、哌啶（6）或烷基化产物（7），展示了其在药物化学中的潜力。

4. 复杂分子修饰

该策略成功应用于生物活性分子的后期修饰。例如，芳香酶抑制剂氨基鲁米特（aminoglutethimide）衍生物1s能以96%的收率转化为γ-内酰胺3s，凸显了其在复杂分子合成中的实用性。

反应机理

研究提出以下反应路径：
1. NHC的1,4-加成：NHC与α,β-不饱和酰胺发生共轭加成，经1,2-质子迁移形成两性离子中间体（I）。
2. 芳基迁移：中间体I的β-碳作为亲核中心，进攻氮原子上芳基的ipso位，通过分子内SNAr反应实现1,4-芳基迁移，生成中间体II。
3. 螺环中间体形成与分解：II中的氮负离子进攻NHC的咪唑鎓部分，形成螺环中间体III，最终裂解为γ-内酰胺3和1,2-二亚胺4。

实验支持：
- 独立合成的质子化两性离子（8）在标准条件下可转化为3g（34%收率），证实I的参与。
- 底物9与NHC5反应生成γ-内酰胺10（39%收率），支持中间体II′的存在。
- 使用NHC2时，检测到螺环中间体III′的水解产物11（环状酰亚胺）。

研究结论与意义

科学价值

1. 原子碳等效试剂的突破：首次证明NHCs可作为可控的原子碳供体，填补了单碳原子转移反应在合成化学中的空白。
   
2. 高效键构筑：一步反应中同时形成四个C-C/C-H键，实现了高原子经济性和步骤简洁性。
   
3. 机理创新：阐明了NHC通过1,2-二亚胺释放实现碳原子转移的独特路径，为后续设计类似反应提供了范式。
   

应用前景

• 药物合成：γ-内酰胺是多种生物活性分子的核心骨架，该反应为快速构建此类结构提供了新方法。
  
• 材料化学：单碳掺杂策略可能用于调控共轭分子的电子结构，拓展功能材料的设计空间。
  

研究亮点

1. 原创性方法：首次将NHCs开发为原子碳等效试剂，突破了传统物理或高活性碳源的局限。
   
2. 广谱底物兼容性：涵盖卤代物、扩展π体系及复杂药物分子，展示了优异的官能团耐受性。
   
3. 机理深度解析：通过同位素标记、中间体捕获及氘代实验，完整揭示了反应的多步历程。
   

其他价值

该研究为NHC化学开辟了新方向，未来或可拓展至其他不饱和体系的碳原子插入反应。此外，1,2-二亚胺副产物的潜在利用（如配体设计）也值得探索。