有机亚胺笼的动态共价化学研究：溶剂与动力学控制的影响

作者与发表信息
本研究的通讯作者为Michael Mastalerz（德国海德堡大学有机化学研究所），合作作者包括Tobias H. G. Schick与Frank Rominger。研究发表于*The Journal of Organic Chemistry*（J. Org. Chem.）2020年第85卷，页码13757–13771，文章标题为“Examination of the Dynamic Covalent Chemistry of [2 + 3]-Imine Cages”。

研究背景与目标
亚胺键（imine bond）是构建形状持久性有机笼（shape-persistent organic cages）的关键动态共价键，其可逆性通常被认为能通过自校正机制驱动反应达到热力学平衡。然而，前期实验数据存在矛盾：部分研究表明亚胺笼的形成可能受动力学控制（如沉淀驱动），而非热力学主导。为此，本研究通过设计两类[2 + 3]亚胺笼（4和5）及其氘代类似物（4-d27和5-d27），系统探究了溶剂、酸催化等因素对亚胺键动态交换的影响，旨在澄清亚胺笼形成机制的热力学与动力学争议。

研究流程与实验设计

1. 合成与表征

   • 研究对象：两类亚胺笼——基于苯甲基三胺（2）的笼4和基于三(2-氨乙基)胺（tren, 3）的笼5，以及其氘代衍生物（通过氘代醛1-d9合成）。
     
   • 合成方法：醛（1或1-d9）与三胺（2或3）在甲醇中室温反应2天，产率53–99%。
     
   • 表征技术：核磁共振（1H/13C NMR）、质谱（MALDI-TOF MS）、红外光谱（IR）、单晶X射线衍射（SCXRD）。氘代笼通过NMR中叔丁基质子信号消失及质谱质量位移（+27 Da）确认。
     

2. 溶剂与酸催化效应

   • 溶剂筛选：测试甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）、二氯甲烷（DCM）、甲苯等8种溶剂，对比有无三氟乙酸（TFA）催化下的笼形成效率。
     
   • 关键发现：
     
     • 笼4：在MeOH等高极性溶剂中因沉淀驱动高产率（80%），而DCM中仅40%溶解态笼。
       
     • 笼5：在质子性溶剂中近乎定量形成，且溶解度更高，表明其热力学稳定性更强。
       
     • 酸催化作用：TFA普遍提高产率，但对笼4的沉淀驱动机制无显著改变。
       

3. 动态交换实验

   • 笼间交换：将4与4-d27等摩尔混合，在7种溶剂中考察7天，仅DCM中检测到微弱交换信号（MALDI-MS中4-d9和4-d18峰）。
     
   • 醛交换：向笼4添加氘代醛1-d9，THF中观察到部分交换；加入TFA后，甲苯和THF中交换显著增强，呈现高斯分布（峰值4-d9和4-d18）。
     
   • 胺交换：笼4与tren（3）反应可部分转化为笼5（需酸催化），但逆向反应几乎不发生，表明笼5的热力学稳定性更高（计算ΔG° ≈ −6 kJ/mol）。
     

4. 动力学控制验证

   • 沉淀驱动案例：笼4在MeOH中沉淀后无母液残留，且无寡聚副产物，支持其形成受动力学控制。
     
   • 热力学“例外”：理论预测不稳定的截角四面体[4 + 4]笼（实验合成）及[8 + 12]笼（Cooper组报道）的存在，凸显仅依赖热力学计算的局限性。
     

主要结果与结论
1. 溶剂的核心作用：亚胺笼的形成机制高度依赖溶剂性质。笼4的沉淀驱动（动力学控制）与笼5的溶液相高产率（热力学控制）形成鲜明对比。
2. 动态交换的有限性：即使添加酸或水，亚胺笼一旦形成后其构建单元的交换极其受限，仅在特定溶剂（如DCM）中微弱发生。
3. 热力学与动力学的竞争：笼5的热力学稳定性（ΔG°更低）解释了其优先形成的原因，而笼4的沉淀行为提示需结合动力学路径分析。

科学价值与亮点
1. 理论修正：挑战了“亚胺笼必为热力学产物”的传统认知，强调溶剂和沉淀对反应路径的调控作用。
2. 方法论创新：氘代标记与多溶剂筛选策略为动态共价化学研究提供新范式。
3. 应用启示：指导亚胺笼的定向合成——若需热力学稳定产物（如笼5），选择质子性溶剂；若需特定拓扑（如笼4），可利用沉淀驱动。
4. 计算化学警示：单纯依赖热力学参数预测笼结构可能遗漏动力学控制的“意外”产物，需结合路径分析。

其他重要发现
- 酸催化的双刃剑效应：TFA虽促进亚胺键交换，但需足够溶解度支持（如DCM中有效，MeOH中无效）。
- 氘代技术的优势：通过MALDI-MS精准追踪部分交换产物（如4-d9），为动态过程提供分子级证据。

本研究为动态共价化学的机制解析与材料设计提供了关键实验依据，尤其对多孔有机笼（porous organic cages）及共价有机框架（COFs）的合成策略具有指导意义。