本文是发表在《Nature Reviews Drug Discovery》期刊上的一篇综述文章，其题目为“Therapeutic landscape of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)”，主要作者包括Albert Do（Yale School of Medicine and University of California, Davis）、Frhaan Zahrawi（Yale School of Medicine）以及Wajahat Z. Mehal（Yale School of Medicine和West Haven Veterans Hospital）。文章详细回顾了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）的治疗领域的现状、机制及未来展望，具有重要的学术价值和临床参考意义。

MASH的学术背景

MASH是代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的严重子群，近年来已成为全球健康负担的重要领域。其发生与慢性过量营养及遗传易感性因素有关，表现为肝细胞死亡、肝脏炎症和肝硬化。MASLD和MASH的患病率不断增加，预测到2040年将影响美国近50%的人口。虽然首个治疗MASH的药物Resmetirom已被FDA批准，但目前研究中仍存在许多挑战，例如安慰剂反应、最佳实验终点以及纤维化逆转的时间等。

作者指出，传统上，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是相关疾病的常用术语。但随着2019年新命名体系的引入，“MASLD”和“MASH”更好地反映了代谢因素的相关性，并提供了更清晰的诊断标准。本文通过回顾病理机制、临床试验设计和药物研发方向，对这一领域进行了全面的讨论。

MASH的主要病理机制与治疗靶点

1. 代谢环境驱动的肝病机制： MASH的主要驱动力是慢性营养过剩，这导致三酰甘油长期堆积（肝细胞脂肪变性，steatosis），伴随炎症因子的升高和纤维化进展。脂肪酸和葡萄糖的高负荷会引发肝细胞应激、炎症及细胞死亡。

• 脂肪变性（Hepatic Steatosis）： 脂肪代谢失调是MASH的重要特征，涉及了外周脂肪组织分解、肝脏内脂肪生成（de novo lipogenesis, DNL）和脂蛋白分泌受限。

  • 慢性胰岛素抵抗导致脂肪酸从外周组织大量进入肝脏，加剧肝细胞脂肪堆积。
  • 葡萄糖和果糖通过不同机制进入脂肪生成通路，果糖尤其具有高度促DNL的特性。

• 炎症与细胞死亡（Steatohepatitis）： MASH患者体内炎症因子（如IL-1β、TNF）升高，慢性炎症导致肝细胞死亡，加剧肝损伤并推动纤维化发展。

• 纤维化（Fibrosis）： 纤维化是MASH中与高病死率和病残率最密切相关的因素，过量的细胞外基质（ECM）沉积会引发肝硬化及其相关并发症。

2. 药物靶点： 随着对MASH发病机制的深入了解，两种主要治疗策略逐渐成形： - 改善肝脏代谢环境： - 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1R agonists）： 如Semaglutide，可抑制食欲，减少脂肪酸与糖的肝脏负荷，从而改善胰岛素敏感性及炎症。 - 成纤维细胞生长因子21受体（FGF-21R）激动剂： 如Efruxifermin，可通过多靶点调节改善肝脏代谢和抗纤维化。

• 直接调控肝细胞适应性：
  • 甲状腺激素受体-β（THRβ）激动剂： 如Resmetirom，通过促进脂质氧化和线粒体自噬，直接改善肝细胞代谢紊乱。
  • 脂肪酸合成酶（FAS）抑制剂及核受体激动剂（如FXR和PPAR）： 可直接减少肝内脂肪生成及脂质毒性。

MASH的临床试验和治疗进展

1. 临床试验设计中的特殊挑战： - 受试者选择： 大多数试验集中在具有F2-F3阶段纤维化的患者，而F0-F1阶段患者因短期内的低死亡率和低病残率通常不被纳入。 - 安慰剂反应和疗效评估标准： 随机对照试验显示，安慰剂组也可能有高达25%的改善率，这可能掩盖药物真实的疗效。

2. 药物汇总及其进展： 下表总结了目前主要的治疗药物及其作用机制： | 机制 | 代表药物 | 进展阶段 | |————————–|——————–|————————–| | GLP-1R 激动剂 | Semaglutide | II期和III期临床试验 | | FGF-21R 激动剂 | Efruxifermin | 多项II期试验正在进行 | | THRβ 激动剂 | Resmetirom | 已获FDA批准 | | FXR激动剂 | Obeticholic Acid | III期试验但未获批准 | | FAS抑制剂 | TVB-2640 | II期临床试验数据待定 |

综述文章的意义与展望

本文系统回顾了MASH疾病的流行病学、病理机制及治疗进展。通过描述现有治疗方法的工作原理与临床应用现状，这篇综述为下一步药物研发和临床管理提供了重要参考。

• 科学价值： 作者全面分析了导致MASH的分子机制，这为新药开发提供了靶点；同时探索了联合治疗的潜力，提出了以肝脏代谢改善与生物调节为双中心的治疗模式。

• 病人管理价值： 文章强调了体重管理在MASH治疗中的重要性，同时指出GLP-1R激动剂可能占据独特的位置，甚至在未来成为一线治疗。

• 未来挑战：

  • 需要开发更具针对性的抗纤维化和抗炎症药物。
  • 如何优化联合治疗策略仍是未解课题。
  • 在实际临床中如何通过非侵入性方法筛选F2-F3患者，以及评估药物疗效，仍需进一步探索。

作为一篇综述性文章，本文不仅细致总结了当前研究的重点和难点，还对未来的研究方向给予了前瞻性的建议，极大程度上推动了MASH治疗领域的发展。