《nature aging》研究：GLP-1受体激动剂通过激活AMPK缓解阿尔茨海默病表型

一、研究团队与发表信息
本研究由Yun Zhang（张云）、Huaqiu Chen（陈华秋）、Weihong Song（宋伟宏）等来自中国多所高校（包括温州医科大学、大连医科大学等）及加拿大不列颠哥伦比亚大学的国际合作团队完成，于2025年4月7日在线发表于《nature aging》期刊（DOI: 10.1038/s43587-025-00869-3）。

二、学术背景与研究目标
科学领域：神经退行性疾病与代谢调控的交叉研究。
研究动机：2型糖尿病（T2DM）患者罹患阿尔茨海默病（AD）的风险显著增加，但二者间的分子机制尚不明确。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs，如艾塞那肽、替尔泊肽）是T2DM的常用降糖药，近年研究发现其可能具有神经保护作用，但具体机制及对AD的治疗潜力仍需探索。
关键科学问题：
1. GLP-1RAs是否通过调控能量代谢影响AD病理？
2. AMP激活蛋白激酶（AMPK）是否介导GLP-1RAs的神经保护作用？

三、研究流程与方法
1. 临床与动物模型关联分析
- 研究对象：12例AD患者（6男6女）的脑淀粉样蛋白负荷（18F-AV45 PET成像）与血浆GLP-1水平相关性分析；APP23/PS45转基因AD模型小鼠（n=36）与野生型对照（n=12）。
- 方法：
- 通过ELISA检测血浆GLP-1水平，发现AD患者和小鼠的GLP-1水平显著降低，且与脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷呈负相关（r=−0.825, p=0.0017）。
- Seahorse XF96细胞线粒体压力测试显示AD小鼠神经元葡萄糖摄取（GLUT3表达减少）和ATP合成能力下降，脂肪酸氧化（FAO）受损。

2. GLP-1RAs的体外机制研究
- 细胞模型：原代神经元、BV2小胶质细胞系、HEK293稳定表达瑞典突变APP的20E2细胞系。
- 关键实验：
- AMPK激活机制：艾塞那肽（Exendin-4）和替尔泊肽（Tirzepatide）通过钙调蛋白激酶激酶2（CaMKK2）依赖途径激活AMPK（磷酸化Thr172位点），且需GLP-1R受体参与（shRNA敲减实验验证）。
- Aβ生成调控：AMPK激活抑制BACE1（β-分泌酶）表达，减少APP的β-切割产物C99及Aβ40/42生成（Western blot与ELISA验证）。
- 小胶质细胞功能：GLP-1RAs通过AMPK增强小胶质细胞的Aβ吞噬（FAM-Aβ42荧光标记实验），并抑制炎症因子（IL-1β、TNF-α）释放。

3. 体内干预实验
- 动物处理：APP23/PS45小鼠（6周龄起）每日腹腔注射艾塞那肽（25 nmol/kg）或生理盐水对照，持续8周。
- 结果：
- 病理改善：治疗组小鼠脑内Aβ斑块数量减少50%（4G8免疫染色和硫黄素S染色），炎症因子水平下降（IL-1β降低83.3%, p=0.0008）。
- 认知行为：Morris水迷宫实验显示治疗组空间记忆显著改善（隐藏平台潜伏期缩短，目标象限进入次数增加）。

四、主要结果与逻辑链条
1. 能量代谢缺陷：AD模型显示GLP-1水平降低→神经元葡萄糖代谢紊乱→ATP合成不足→AMPK活性抑制。
2. AMPK的核心作用：GLP-1RAs通过CaMKK2激活AMPK→（1）抑制NF-κB通路减少BACE1转录→降低Aβ生成；（2）促进小胶质细胞吞噬Aβ；（3）恢复神经元线粒体功能（OCR和ECAR分析验证）。
3. 治疗效应：AMPK激活最终减少脑内Aβ沉积并改善认知缺陷（行为学与病理学证据）。

五、结论与价值
科学意义：首次阐明GLP-1RAs通过AMPK调控AD能量代谢与Aβ病理的双重机制，为代谢干预AD提供理论依据。
应用价值：支持GLP-1RAs（如已获批的降糖药艾塞那肽）作为AD潜在治疗策略的临床转化潜力。

六、研究亮点
1. 机制创新：揭示GLP-1-CaMKK2-AMPK-BACE1轴在AD中的新作用。
2. 方法学：整合PET成像、Seahorse能量代谢分析、原代神经元与小胶质细胞共培养等多技术验证。
3. 转化意义：直接利用已上市药物（GLP-1RAs）拓展适应症，缩短研发周期。

七、其他发现
- 性别差异：在患者与动物实验中均纳入男女样本，结果无性别偏好性。
- 代谢交叉调控：GLP-1RAs对神经元糖代谢（GLUT3）和星形胶质细胞FAO的协同改善作用。

（全文约2000字）