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作者及机构
本研究的作者包括Nan Zhou、Jingzhi Chen、Meiqin Hu等，主要来自浙江大学及其附属医院、浙江大学药学院、浙江大学转化医学研究院等机构。该研究于2025年6月26日发表在期刊《Cell》上，题为《SLC7A11 is an unconventional H+ transporter in lysosomes》。
学术背景
本研究的主要科学领域为细胞生物学和分子生物学，特别是溶酶体功能和细胞死亡机制的研究。溶酶体是细胞内负责降解大分子的酸性细胞器，其pH值维持在4.5-5.0之间，这一酸性环境对于溶酶体酶（如水解酶）的活性至关重要。溶酶体pH的稳态由H+的流入和流出共同调节，其中H+的流入主要由V型ATP酶（V-ATPase）介导，而H+的流出则通过多种途径实现，包括TMEM175通道介导的快速H+泄漏。然而，溶酶体中还存在一种未明确的慢速H+泄漏途径，其分子机制尚不清楚。
本研究的背景知识包括：溶酶体pH的失调与多种神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）相关；溶酶体H+泄漏途径的调控可能对细胞健康和疾病治疗具有重要意义。研究团队通过筛选溶酶体膜蛋白库，发现SLC7A11（一种已知与铁死亡相关的蛋白质）可能介导这种慢速H+泄漏。本研究的目的是揭示SLC7A11在溶酶体H+泄漏中的具体作用，并探讨其在细胞死亡和神经退行性疾病中的意义。
研究流程
本研究包括以下主要步骤：
1. 溶酶体H+泄漏途径的筛选：研究团队利用CRISPR-Cas9技术构建了一个包含约60个溶酶体膜蛋白基因的敲除细胞系库，筛选出SLC7A11作为潜在的H+泄漏途径分子。通过荧光标记和溶酶体pH指示剂（如pHrodo-green dextran和Oregon-green dextran），检测了V-ATPase抑制剂（如bafilomycin-A1）处理后溶酶体的酸化情况，发现SLC7A11敲除细胞在V-ATPase抑制后仍保持酸性，表明SLC7A11介导了H+泄漏。
2. SLC7A11的功能验证：通过过表达和敲除实验，验证了SLC7A11在溶酶体H+泄漏中的关键作用。研究团队还使用小分子化合物（如erastin和sulfasalazine）抑制SLC7A11活性，进一步证实了其功能。
3. SLC7A11的分子机制研究：通过分析SLC7A11转运的底物（如胱氨酸和谷氨酸），发现SLC7A11通过胱氨酸和谷氨酸的跨膜流动介导H+泄漏。研究团队还利用免疫分离的溶酶体，验证了谷氨酸流入和胱氨酸流出对溶酶体pH的调节作用。
4. SLC7A11在细胞死亡中的作用：研究团队发现，SLC7A11的缺失或抑制会导致溶酶体过度酸化，进而引发铁死亡（ferroptosis）。通过使用氯喹（chloroquine）等药物调节溶酶体pH，可以恢复细胞活性并防止铁死亡。
5. SLC7A11在神经退行性疾病中的作用：研究团队分析了SLC7A11在帕金森病模型中的作用，发现SLC7A11缺失会促进α-突触核蛋白（α-synuclein）的聚集，而恢复溶酶体pH可以缓解这一病理现象。
主要结果
1. SLC7A11介导溶酶体H+泄漏：研究发现，SLC7A11通过胱氨酸和谷氨酸的跨膜流动介导慢速H+泄漏。这一过程在生理pH范围内（4.5-6.0）持续进行，且不依赖于ROS（活性氧）或GSH（谷胱甘肽）的变化。
2. SLC7A11缺失导致溶酶体功能失调：SLC7A11敲除或抑制会导致溶酶体过度酸化，降低溶酶体降解能力，并引发胆固醇和脂褐素（lipofuscin）的积累，类似于溶酶体贮积症（LSD）的表型。
3. SLC7A11在铁死亡中的作用：SLC7A11缺失或抑制会显著增加细胞对铁死亡的敏感性，而通过药物调节溶酶体pH可以防止铁死亡。
4. SLC7A11在神经退行性疾病中的作用：SLC7A11缺失会促进α-突触核蛋白的聚集，而恢复溶酶体pH可以缓解这一病理现象。研究团队还发现，SLC7A11的某些突变与帕金森病的风险相关。
结论与意义
本研究揭示了SLC7A11作为溶酶体H+泄漏途径的关键分子，阐明了其在溶酶体pH稳态、细胞死亡和神经退行性疾病中的重要作用。具体而言，SLC7A11通过胱氨酸和谷氨酸的跨膜流动介导H+泄漏，这一过程对维持溶酶体功能、防止铁死亡和缓解神经退行性病变具有重要意义。本研究的科学价值在于填补了溶酶体H+泄漏机制的研究空白，并为相关疾病的治疗提供了新的靶点和策略。
研究亮点
1. 重要发现：首次发现SLC7A11作为溶酶体H+泄漏途径的关键分子，并阐明了其通过胱氨酸和谷氨酸跨膜流动介导H+泄漏的分子机制。
2. 方法创新：通过CRISPR-Cas9筛选和多种溶酶体pH指示剂，建立了高效的研究溶酶体H+泄漏的方法体系。
3. 应用价值：为溶酶体相关疾病（如溶酶体贮积症、帕金森病）的治疗提供了新的思路和潜在靶点。
其他有价值的内容
本研究还发现，SLC7A11的某些突变与帕金森病的风险相关，这为进一步研究SLC7A11在神经退行性疾病中的作用提供了重要线索。此外，研究团队开发的溶酶体pH调节方法（如使用氯喹）为相关疾病的治疗提供了实验依据。