本研究由韩国釜山国立大学医学院预医学科的Yun Hwa Shim和Jung Won Ock、预防医学与职业及环境医学科的Yoon-ji Kim和Youngki Kim，以及釜山国立大学梁山医院职业与医学科的Se Yeong Kim和通讯作者Dongmug Kang共同完成。该研究于2019年2月25日发表在*International Journal of Environmental Research and Public Health*期刊上。

在学术背景方面，该研究聚焦于环境健康与慢性病流行病学领域。代谢综合征（Metabolic Syndrome, Mets）是一组包括中心性肥胖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、高血压和空腹血糖受损的症候群，其全球发病率显著上升，是心脑血管疾病、慢性肾脏病乃至某些癌症的重要风险因素。除了遗传和生活方式（如吸烟、饮酒、缺乏运动）因素外，环境化学物质的暴露也被认为与Mets的发生发展相关。然而，关于重金属（如镉、汞、铅）和双酚A（Bisphenol A, BPA）与Mets关联的既往研究结果存在不一致性。更重要的是，对于挥发性有机化合物（Volatile Organic Compounds, VOCs）及其多种邻苯二甲酸酯代谢物与Mets的关系，此前尚未有系统性研究报告。基于此，本研究旨在利用韩国国家代表性人群样本，全面评估多种环境有害物质（包括重金属、BPA、多种VOCs代谢物和邻苯二甲酸酯代谢物）与Mets患病风险之间的关联，以期填补该领域的知识空白。

研究的详细工作流程严谨而系统，主要包含以下五个关键步骤。 首先，是研究参与者与数据来源。本研究基于韩国第二次国家环境健康调查（Korean National Environmental Health Survey II, KNEHS，2012-2014）的数据。该调查采用复杂的、分层、多阶段、整群概率抽样设计，旨在获得代表韩国成年平民人口的样本。初始参与者为20岁以上的成年人。研究人员从6468名参与者中，排除了血铅、汞、尿镉、BPA、邻苯二甲酸酯代谢物、VOCs代谢物水平未检测者（n=507），以及关键研究变量（如尿肌酐、丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST）数据缺失者（n=710）。最终，共有5251名参与者被纳入最终分析。通过健康访谈问卷，收集了包括年龄、性别、教育水平、吸烟史、饮酒状况、规律运动、收入水平和婚姻状况在内的人口学与生活方式变量。身高和体重在现场测量。 其次，是环境有害物质浓度的测量与处理。研究共选取了14种已知与糖尿病、肥胖、高血压等心血管疾病（均与Mets密切相关）相关的环境有害物质进行测量。具体包括：血铅、血汞；尿镉；尿BPA；五种邻苯二甲酸酯代谢物——单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯（Mono (2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate, MEHHP）、单（2-乙基-5-氧代己基）邻苯二甲酸酯（MEOHP）、单（2-乙基-5-羧基戊基）邻苯二甲酸酯（MECPP）、单正丁基邻苯二甲酸酯（MNBP）、单苄基邻苯二甲酸酯（MBZP）；以及五种VOCs代谢物——马尿酸（HA，甲苯代谢物）、反，反式粘康酸（Muconic Acid, MUA，苯代谢物）、苯乙醛酸（PGA，乙苯和苯乙烯代谢物）、扁桃酸（MAA，苯乙烯代谢物）和甲基马尿酸（MHA，二甲苯代谢物）。血铅和尿镉采用石墨炉原子吸收光谱法测定，血汞采用金汞齐分析仪测定。邻苯二甲酸酯代谢物、BPA和HA采用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）分析，其他VOCs代谢物则采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）分析。所有尿液中测定的物质浓度均使用尿肌酐进行校正，以减少尿液稀释度的影响。为了满足统计分析对数据分布的要求，所有环境有害物质的浓度均进行了自然对数转换。 第三，是代谢综合征的操作性定义。由于KNEHS数据库未直接测量腰围、血压和空腹血糖，研究采用了基于美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP ATP III）标准的“操作性定义”。该定义将同时满足以下三个条件者判定为Mets患者：1) 使用降压药；2) 肥胖（身体质量指数BMI ≥ 30 kg/m²）；3) 使用降糖药或曾被诊断为2型糖尿病。作者承认这是一个比原始定义更严格的标准，可能提高了诊断的特异性。 第四，是统计学分析流程。所有分析使用IBM SPSS Statistics 23.0软件进行。首先，使用独立样本t检验和卡方检验进行单变量分析，比较Mets组与非Mets组在人口学特征和环境有害物质浓度上的差异。确定与Mets状态显著相关的协变量。接着，进行逻辑回归分析。以是否患有Mets为因变量，环境有害物质的浓度（按四分位数分组，以最低四分位数组为参照）为自变量。分析分为三个模型：模型1仅校正肌酐（血铅、血汞除外）；模型2在模型1基础上进一步校正人口学变量（性别、年龄、吸烟状况、饮酒状况、教育水平、婚姻状况、收入水平）；模型3在模型2基础上额外校正了肝功能指标（AST, ALT）。尽管在本研究的单变量分析中吸烟与Mets无关，但由于既往文献表明吸烟与Mets及有害物质暴露均相关，故仍在模型中予以校正。P值小于0.05被认为具有统计学意义。 最后，在研究过程中，并未报告使用了全新的、自创的实验方法、设备或算法。分析所依赖的实验室检测方法（如UPLC-MS/MS）和统计方法（多重逻辑回归）均为该领域的标准成熟技术。

研究的主要结果内容丰富，层层递进。 单变量分析结果显示，Mets组与非Mets组在人口学特征上存在显著差异。Mets组中女性比例更高，年龄更大，肥胖比例显著更高，教育水平和收入水平更低，离婚/分居者比例更高，而当前饮酒者的比例则显著低于非Mets组。吸烟状况和规律运动情况在两组间无显著差异。这为后续的多变量校正提供了基础，表明年龄、性别、社会经济因素是与Mets紧密相关的强混杂因子。 在环境有害物质浓度的组间比较中，独立样本t检验发现，Mets组参与者的多项有害物质对数转换后浓度显著高于非Mets组，包括：尿镉、血铅、所有五种邻苯二甲酸酯代谢物（MEHHP, MEOHP, MECPP, MNBP, MBZP）以及三种VOCs代谢物（MUA, PGA, MAA）。然而，血汞、尿HA和尿MHA的浓度在两组间无显著差异。一个有趣的发现是，尿BPA的浓度在Mets组中反而显著低于非Mets组。 最核心的结果来自多重逻辑回归分析。在仅校正肌酐的简单逻辑回归（模型1）中，尿镉（全部三个较高四分位）、血铅（第三四分位）、VOCs代谢物MUA（第三四分位）、PGA（第二、三四分位）、MAA（第二、三四分位），以及所有邻苯二甲酸酯代谢物（MEHHP, MEOHP, MECPP, MBZP的全部较高四分位，以及MNBP的第三、四四分位）均显示与Mets风险显著正相关，比值比（OR）大于1且随四分位数升高而呈上升趋势。然而，在进一步校正了人口学变量（模型2）和肝功能指标（模型3）后，大多数关联的显著性消失了。最终，只有在模型2和模型3中均保持稳健显著关联的两种物质脱颖而出：尿MUA和尿MEHHP。具体而言，与MUA浓度最低四分位（Q1）的参与者相比，处于第三四分位（Q3）和第四四分位（Q4）的参与者患Mets的风险显著升高，模型3的OR值分别为1.31和1.39。对于MEHHP，在模型2中，其最高四分位（Q4）与Mets风险显著相关（OR=1.34）；在模型3中，该关联处于临界显著水平（OR=1.33, p=0.054）。这一结果链条表明，初步观察到的许多关联（如重金属、部分其他代谢物）很可能受到了年龄、性别、社会经济地位等强混杂因素的干扰。在控制这些混杂因素后，只有苯的代谢物MUA和邻苯二甲酸酯DEHP的特定代谢物MEHHP与Mets的独立关联得到了确认。

本研究的结论明确。研究结果表明，在调整了人口统计学混杂因素后，尿液中的反，反式粘康酸（MUA，苯的代谢物）和单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯（MEHHP，邻苯二甲酸酯DEHP的代谢物）水平与成人代谢综合征（Mets）的风险增加显著相关。这意味着环境中苯和某些邻苯二甲酸酯（尤其是DEHP）的暴露，可能是促进Mets发生发展的潜在风险因素。

该研究的科学与应用价值显著。在科学价值上，本研究首次在一个大型国家代表性成人样本中，系统性地探索了多种VOCs和邻苯二甲酸酯的单个代谢物与Mets的关联，拓宽了环境内分泌干扰物与代谢性疾病关系的研究视野。其发现为“苯暴露可能通过氧化应激机制影响胰岛素抵抗，进而参与Mets病理过程”这一假说提供了新的人群流行病学证据。同时，研究特别指出了DEHP代谢物MEHHP（而非其总和或其他单个代谢物）与Mets的潜在特异性关联，这提示未来研究需要关注不同代谢物可能具有的独特生物学效应，而非简单加和。在应用价值上，该研究结果对公共卫生政策具有启示意义，提示在制定Mets的综合防控策略时，除了关注传统的生活方式因素，也应考虑将减少特定环境化学物（如苯、某些塑化剂）的暴露纳入考量，特别是在职业和一般环境暴露的管控方面。

本研究的亮点突出。首先，在研究发现上，其最重要的贡献是首次报道了尿液中苯的代谢物MUA与Mets的独立正相关关系，以及提出了DEHP的特定代谢物MEHHP可能与Mets存在关联的新线索。其次，在研究设计上，其优势在于使用了韩国国家代表性的大样本数据库（KNEHS），样本量大（n=5251），外部有效性高；同时纳入了种类丰富的环境暴露标志物进行同步评估，涵盖了重金属、塑化剂、VOCs等多个类别。再者，在分析方法上，研究通过严谨的多重校正模型（依次校正肌酐、广泛的社会人口学变量和肝功能指标），有效地剥离了强混杂因素的干扰，使得对暴露与结局之间独立关联的评估更为可靠。

此外，研究中还有其他有价值的发现值得注意。例如，双酚A（BPA）与Mets呈显著的负相关，这与部分文献认为BPA可能增加糖尿病风险的预期相反，作者也指出这需要进一步研究确认。再者，研究发现饮酒状况与Mets风险呈负相关，作者引用文献指出这可能与适量饮酒提高胰岛素敏感性有关，但也提示了诊断疾病后减少饮酒行为的可能性。这些“阴性”或“反向”关联同样具有科学价值，揭示了该领域关系的复杂性。最后，作者坦诚地讨论了研究的局限性，主要包括：对Mets使用了基于用药史和BMI的操作性定义，而非金标准的临床测量指标，可能影响病例判定的准确性；缺乏可能影响暴露水平的职业和工作环境信息；以及横断面研究设计无法推断因果关系。这些讨论增强了研究的透明度和严谨性，并为未来研究方向提供了明确指引——即需要开展前瞻性队列研究，并采用更精确的结局测量方法来验证这些关联及其潜在的生物学机制。