BISC：一种集成65536个电极的无线硬膜下脑机接口

本研究报告发表于2025年的nature electronics期刊，由多机构合作团队完成，其主要作者包括斯坦福大学的Tolias教授团队和哥伦比亚大学工程学院的Shepard教授团队，并在文末列出了详细的作者及其所属机构清单。这项研究属于脑机接口与神经工程领域，聚焦于开发新一代高带宽、微创、可长期稳定工作的植入式神经记录与刺激系统。

学术背景 在神经电生理学领域，记录设备的侵入性与所获神经信号的时空分辨率及信噪比之间存在根本性的权衡。非侵入式技术如脑电图（EEG），虽无需手术，但捕捉的脑活动时空动态非常有限。而穿透性微丝电极虽能记录到单个神经元的细胞外动作电位，但其造成的组织损伤会影响记录的长期稳定性。皮层脑电图（ECoG, electrocorticography）是一种颅内方法，它使用嵌入柔性基底的非穿透性电极，贴合大脑的弯曲表面，记录局部神经元的群体信号。因其电极位于皮层表面，ECoG能最大程度减少脑组织损伤，并获得比EEG更高的信噪比、更宽的带宽以及更空间局部化的信号。然而，当前领先的高分辨率微皮层脑电图（μECoG）阵列虽能提供上千个记录位点，但其电极阵列通常与信号调理、数据传输所需的电子设备分离。传统上使用经皮电缆连接植入体与外部设备，这不仅限制被试者的自由活动，还增加了感染和组织损伤的风险。近期虽有无线电子设备的尝试，但多依赖于分立元件的组装，导致设备体积庞大，限制了通道数和可扩展性。

因此，要开发用于微创、高带宽脑机接口（BCI, brain–computer interface）的ECoG技术，必须增加记录通道数并提高设备的可扩展性。实现这一目标的关键在于将电极和电子元件集成到单一基底上。本研究的目标正是报告这样一种全新的设备：一个集高密度电极阵列、信号处理、数据遥测和无线供电于一体的单片互补金属氧化物半导体（CMOS）系统。

详细研究流程与方法 本研究流程可分为四个主要部分：1）BISC芯片与中继站的设计与制造；2）外科植入手术方法；3）在猪和非人灵长类（NHP）模型中进行的一系列体内验证实验；4）实验数据处理与分析。

1. BISC植入物与中继站的设计与制造 研究团队设计并制造了一种称为“皮层生物电子接口系统”（BISC, bioelectronic interface system to the cortex）的设备。其核心是一个12 mm × 12 mm的定制专用集成电路（ASIC），采用台积电（TSMC）0.13 μm工艺制造。该芯片单片集成了以下模块： * 256 × 256高分辨率μECoG电极阵列：共65,536个电极，电极间距为26.5 μm × 29 μm，总面积6.8 mm × 7.4 mm²。每个电极为14 μm × 14 μm的氮化钛（TiN）方块。TiN电极能形成非法拉第、电容性界面，有助于减少电化学直流偏移。 * 模拟前端（AFE）：包含16,384个像素电路，每个像素对应一个2×2的电极组。每个像素电路执行信号放大、斩波和抗混叠滤波。由于面积限制（仅53 × 58 μm²），像素电路采用积分器设计，而非传统放大器，以提供高效面积利用的抗混叠滤波。所有激活像素时分复用一个后端可编程增益放大器（PGA）。 * 模数转换器（ADC）：一对交错的10位逐次逼近寄存器ADC，运行频率为8.68 MS/s。 * 片上控制器：负责AFE配置和数据包化。 * 无线收发器：采用超宽带（UWB, ultrawideband）脉冲无线电，中心频率4 GHz，支持108 Mbps的上行链路和54 Mbps的下行链路数据速率，使用单个片上槽式单极子天线。 * 无线供电：采用13.56 MHz的近场电感耦合，从外部获取能量。系统时钟也由此载波衍生。

芯片经过减薄和钝化后，总厚度小于50 μm，具有机械柔性，可贴合大脑轮廓。整个植入物体积为7.2 mm³。它可以从65,536个电极中，同时记录一个可编程选择的子集：最多256个通道（采样率33.9 kS/s）或1024个通道（采样率8.475 kS/s）。作者定义了“体积效率”（即每单位植入体积可同时记录的通道数）作为关键指标，BISC相较于其他最先进的无线BCI，体积效率提高了400倍以上。

中继站是外部可穿戴设备，负责为植入体无线供电，并在植入体与计算机基站之间传输数据。它分为头戴式模块和处理器模块两部分，采用商用现成组件设计。头戴式模块包含定制供电线圈和UWB天线。处理器模块基于运行Linux的Zynq-7000片上系统，提供图形用户界面和API供用户配置和查看实时神经数据。

2. 外科植入方法 得益于BISC芯片薄且柔性的形态，其外科植入过程比使用穿透性电极或经皮连接的设备更为简便。在猪和NHP模型中，研究者首先在植入部位相邻区域进行标准开颅术。然后小心提起硬脑膜并线性切开，形成一个清晰的植入通道。使用商用条状电极作为插入载体，将灭菌后的BISC芯片置于其上，滑入硬脑膜下，使其直接贴合软脑膜表面。关键的是，硬脑膜切口位于植入部位相邻处，以避免直接在其上方进行切割或缝合。芯片定位后，缝合硬脑膜，复位颅骨并关闭切口。该程序还支持轻松升级或更换BISC芯片，在NHP中，更换过程可在10分钟内完成。

3. 体内验证实验 实验对象与流程如下： * 猪模型体感诱发电位（SSEP）记录：芯片植入猪的体感皮层上方。植入两周后，在麻醉状态下，对猪的正中神经和口鼻部四个不同位置进行经皮电刺激，记录诱发的体感诱发电位。记录了覆盖整个阵列的16×16个稀疏通道（256通道模式）。实验结束后进行组织学分析。 * NHP模型运动皮层记录：首先在行为NHP的急性实验中验证设备。通过在永久性开颅和硬脑膜切开处安装的玻璃人工颅骨，将BISC设备固定在运动皮层区域上方。实验时，NHP执行无明确提示的异步伸手、抓取和缩回手臂的任务。记录覆盖整个阵列的16×16个稀疏通道。 * NHP模型视觉皮层慢性记录：将芯片植入成年猕猴视觉皮层（覆盖V1-V2边界及部分V4区），进行长达64天的长期研究。实验包括三种视觉刺激范式：光栅、随机点阵和自然图像。 * 光栅实验：猴子注视屏幕，连续呈现30个随机方向的静态光栅。记录覆盖整个阵列的16×16个稀疏通道。 * 随机点阵实验：在灰色背景上，单个小点以50毫秒为间隔随机出现在6°×6°的视野范围内。用于绘制空间感受野和评估慢性稳定性。此外，还进行了高密度记录：通过重复、连续的记录块，从电极阵列的左上象限同时记录1024个通道（最小电极间距模式），以获取更高分辨率的映射。 * 自然图像实验：向注视的猴子展示大量来自ImageNet数据库的彩色自然图像，以探索记录通道的非线性响应特性。

4. 数据分析流程 数据分析针对不同实验采用了多种算法： * SSEP分析：信号低通滤波、基线校正、下采样后，进行主成分分析降维，并利用t-分布随机邻域嵌入进行可视化，最后使用线性判别分类器对刺激位置进行解码。 * 运动解码：识别非饱和通道，信号带通滤波并下采样。使用时空奇异值分解去除约3 Hz的血流动力学节律。将信号分解为局部运动电位（LMP）、β、低γ和高γ频带。利用偏最小二乘回归模型，以时空谱特征向量为输入，解码手腕速度。 * 视觉信号分析： * 光栅响应：计算刺激触发平均响应，分析各频带（使用Morlet小波变换）的反应图和方向调谐曲线。构建基于一维卷积神经网络的方向解码器，计算预测与响应之间的互信息。 * 随机点阵感受野：通过点触发平均小波变换后的响应，计算时空感受野。通过二维高斯拟合获得感受野中心，绘制视网膜拓扑图。 * 高密度记录与行波分析：从密集配置的记录中提取γ波段振荡的瞬时相位，使用循环统计方法计算γ相位梯度的瞬时方向和强度，以分析行波模式。利用均匀流形逼近和投影进行聚类分析，并构建结合CNN和Transformer的混合神经网络，根据行波的时空模式解码所视点的位置。 * 自然图像响应建模：提取30-90 Hz γ波段响应幅度，拟合一个深度神经网络模型（基于ImageNet预训练的CNN进行微调）作为每个记录通道的“数字孪生”，以预测其对任意刺激的响应。通过迭代优化图像生成最大化激发图像，以可视化通道的特征选择性。

主要结果 1. 器件特性：BISC芯片成功实现了全功能单片集成，厚度<50 μm，可弯曲至约1 mm的曲率半径。在记录256通道时，10 Hz至4 kHz的积分输入参考噪声为7.68 μVr.m.s.；记录1024通道时为16.51 μVr.m.s.。90%以上的通道功能正常。无线功率传输满足神经植入体的热预算指南（<0.5 mW/mm²）。 2. 猪模型SSEP记录：成功记录到刺激诱发的SSEP波形，其峰值极化和去极化时间与既往研究一致。归一化响应峰值的空间分布与已知的猪脑体感拓扑结构一致。通过降维可视化，不同刺激部位的SSEP形成明显分离的簇。使用线性判别模型进行十折交叉验证，对五个刺激部位的分类总体准确率达到97.8% ± 1.7%。组织学分析显示，植入体下方的皮层无明显病理变化，仅在植入载体接触的周边区域有轻微的微胶质增生和小范围表面损伤。 3. NHP运动皮层记录：从行为NHP的运动皮层记录了高质量的局部场电位。构建的解码器能够连续预测手腕的前后方向速度，皮尔逊相关系数为0.53 ± 0.04。对解码贡献最大的频带是LMP和高γ频带。这些频带的多通道功率波动与动物的运动同步，并显示出跨中央沟边界的空间局部化活动。 4. NHP视觉皮层慢性记录： * 光栅响应：位于V1上方的通道在20-90 Hz频段表现出刺激诱发的响应增强。各通道的响应在光栅开始后被激发，并在刺激结束后恢复基线。γ频带（特别是64 Hz）表现出强烈的方向调谐，方向选择性指数图显示V1区域通道的调谐更明显。构建的CNN方向解码器在50毫秒的帧率下，实现了约45比特/秒的数据速率，预测均方根误差为9.1°。 * 感受野与慢性稳定性：随机点阵实验成功绘制了各通道的空间感受野。V1区域通道的感受野紧凑，而V1以外区域的通道对如此小的点刺激未显示出空间结构化的响应。视网膜拓扑图显示，从术后第36天、第41-48天到第62天，感受野保持稳定，离心率平均变化小于0.05°，角度平均变化小于2.7°。高密度记录（1024通道）获得了分辨率高得多的视网膜拓扑图。 * 高分辨率行波：密集记录在V1区域捕捉到γ波段行波。这些行波表现出复杂的空间模式，且模式随视野中刺激点的位置而变化。分析表明，相比低分辨率采样，BISC的全分辨率采样能更有效地区分不同点位置引发的行波模式。基于行波时空模式的混合神经网络解码器，能够可靠地解码单个点的坐标，且全分辨率记录的准确率显著高于四分之一分辨率。打乱连续刺激的顺序会降低解码准确率，表明行波反映了当前刺激以及近期刺激和皮层活动的历史。 * 自然图像响应与数字孪生：针对自然图像刺激，为各通道建立的“数字孪生”模型在测试集上的预测性能（预测响应与平均实测响应的相关性）平均为0.69 ± 0.14，与猕猴V1单神经元预测模型的性能相当或更优。通过模型生成的各通道最大化激发图像显示，从V1到V2和V4，特征复杂性呈层级递增：V1表现为定向的Gabor滤波器特征，而V2和V4表现出更复杂的特征（如颜色拮抗）。

研究结论与价值 本研究成功开发了一种可完全植入硬膜下的高密度无线脑机接口系统BISC。它继承了传统μECoG阵列表面记录和刺激的优点，但电极密度实现了飞跃式提升。与依赖皮层内电极的设备相比，BISC的主要优势在于其外科手术的简便性、可更换性以及对皮层极小的损伤。其超薄柔性设计使其能顺应大脑轮廓并随之移动，避免了设备与大脑间的相对运动，且慢性记录表现出良好的稳定性。

BISC的高密度记录能力表明，即使是在软脑膜表面用微小电极记录的局部场电位，也能在数十微米的尺度上展现出精确的时空模式。这些模式（如行波）携带着关于当前和过去刺激的信息，为在高空间分辨率下研究皮层信息处理机制提供了新工具。研究在猕猴V1区实现的微米级信息解码，为探索其他脑区（如言语或运动皮层）是否也能实现类似的高分辨率解码开辟了道路。

研究亮点 1. 高度集成与微型化：首次在单个CMOS基底上单片集成了65536个电极的阵列、完整的前端模拟电路、数字控制器、无线收发器和供电模块，实现了前所未有的“体积效率”。 2. 无线与慢性工作能力：设备完全无线供电和通信，支持双向数据传输，并在大型动物模型中展示了长达两个月的稳定慢性记录能力。 3. 创新的系统架构：采用基于积分器的像素电路设计以节省面积；通过TiN电极特性规避直流阻塞电容；灵活的通道选择策略平衡了空间覆盖密度与记录带宽。 4. 验证全面且深入：研究不仅在器件层面进行了表征，更在猪和NHP模型中，从体感、运动到视觉等多个皮层功能区，系统验证了其记录保真度、解码能力和长期稳定性，并探索了高密度记录下的新现象（如微米级行波）。 5. 展示了新科学的潜力：高密度表面记录使得在灵长类大脑中以百微米级分辨率观测和研究行波等群体神经动力学成为可能，并揭示了这些精细模式所携带的刺激信息，超越了传统低分辨率ECoG的认知。

其他有价值内容 BISC芯片还支持可编程的双相恒流刺激功能，每个像素的刺激电路可独立配置，为未来的闭环脑机接口和神经调控应用奠定了基础。尽管当前版本依赖于片上电极，但研究者指出BISC的电子部分可以很容易地通过多种方式连接到聚酰亚胺延伸器，从而适配皮层内深度电极、大范围表面电极或两者结合。多个BISC设备也可以在大脑表面进行拼接以实现更大的覆盖面积。系统的可扩展性和模块化使其能够有效适应多样化的应用需求。当前中继站的体积较大，未来可通过PCB集成和开发专用ASIC进一步缩小其外形尺寸，以适用于自由活动的动物研究和未来的人类应用。