类型A：原创研究报告
本研究由Eunji Kong、Erfan Zabeh、Zhenrui Liao等学者共同完成，通讯作者为哥伦比亚大学的Attila Losonczy、耶鲁大学的Tristan Geiller以及哥伦比亚大学的Eunji Kong。该项研究成果于2026年12月9日正式发表在国际顶级学术期刊 《Neuron》 上。
海马体是大脑中支持空间导航和情景记忆的关键脑区。在海马体的CA3区域内，锥体神经元（Pyramidal Neurons, PNs）之间存在着密集的兴奋性递归连接（Recurrent Connectivity），这种特殊的局部微环路结构被认为构成了模式补全（Pattern Completion）和记忆提取的生理基础。然而，解剖学证据表明，CA3区域并非均质整体。沿着其横轴（Transverse Axis），从靠近齿状回（Dentate Gyrus, DG）的近端CA3（Proximal CA3, pCA3）到靠近CA2区域的远端CA3（Distal CA3, dCA3），递归连接的密度呈现出一个由低到高的梯度变化。尽管已知这一区域存在分子和生理层面的异质性，但这种连接梯度的差异如何具体影响神经元的计算功能，进而产生不同的空间表征策略，此前一直是一个悬而未决的科学问题。因此，本研究旨在通过结合活体成像、基因操纵和计算建模，明确解析CA3亚区如何在递归连接的塑造下，执行截然不同但又互补的空间编码功能。
为了系统性地回答上述问题，研究团队设计了一套包含四个主要环节的研究方案，实现了从现象观察到因果验证再到机制解析的完整逻辑闭环。
第一步：功能性表征——观测近远端CA3在导航中的动态编码 研究人员首先对CA3亚区的基础功能特性进行了表征。他们选取了Grik4-Cre转基因小鼠作为研究对象，通过向pCA3和dCA3区域立体定位注射Cre依赖的腺相关病毒（AAV），特异性地在锥体神经元中表达了钙离子指示剂GCaMP8s，并植入了长期光学窗口。随后，这些小鼠被头部固定在结合了双光子显微镜的虚拟现实（Virtual Reality, VR）系统中，执行一项目标导向学习（Goal-Oriented Learning, GOL）任务。任务需在一条2米长的虚拟走廊中奔跑，并在固定位置获取奖励。通过对小鼠进行跨天（间隔2、4、6天）的纵向追踪成像，研究者观察到pCA3和dCA3的神经元都展现出位置细胞（Place Cells）的特性。为了评估神经元的调谐稳定性，他们记录了同一批神经元在不同天数以及不同的环境（熟悉环境F与新环境N）下的钙信号活动，并计算了调谐曲线（Tuning Curve）相关性、位置细胞持续率（Persistence）以及种群向量（Population Vector, PV）相关性等指标。实验样本量分别为pCA3组5-7只小鼠，dCA3组7只小鼠。
第二步：因果验证——基因操纵破坏dCA3递归连接 为了直接测试递归连接是否是导致上述编码差异的原因，研究团队实施了基因扰动实验。他们使用了VGLUT1条件性敲除小鼠模型，通过向dCA3局部共同注射表达Cre重组酶、Cre依赖的mCherry荧光蛋白以及GCaMP8s的病毒，特异性地敲低了远端的囊泡谷氨酸转运体1（VGLUT1），从而有效削弱了该亚区的兴奋性突触传递。作为对照，他们通过免疫组化验证了敲除侧VGLUT1表达的显著降低。在确认了分子水平的扰动后，他们让这批基因敲除小鼠（共4只）执行相同的环境切换任务，并记录了dCA3神经元的活动，以观察降低递归水平后，神经编码特性是否会向pCA3（低递归）的特征偏移。
第三步：计算建模——利用RNN和Hopfield网络复现并预测编码差异 为了进一步验证递归水平本身是否足以塑造神经表征，研究者构建了两类计算模型。第一种是基于速率（Rate-based）的循环神经网络（Recurrent Neural Networks, RNNs），他们分别构建了“稀疏连接”的RNN（模拟pCA3）和“密集连接”的RNN（模拟dCA3）。网络接收包含动物运动速度和位置信息的输入，并在模拟的环境切换任务中进行训练。第二种是基于吸引子理论的霍普菲尔德网络（Hopfield Networks），通过设定不同的连接稀疏度，在更高抽象维度上模拟CA3子网络的联想记忆存储与提取，比较了稀疏网络与密集网络在面对噪声输入时的模式补全能力和记忆容量。
第四步：几何分析——评估种群水平的神经流形结构 最后，为了从种群活动模式的角度理解计算机制，研究者运用主成分分析（PCA）和最近邻内在维度估计等算法，分析了RNN模拟数据和真实活体成像数据中神经元群体的活动空间，即神经流形（Neural Manifolds）的维度（Dimensionality）差异。
上述每一环节的实验均为最终结论的得出提供了坚实的支撑，各项结果之间呈现了严谨的逻辑递进关系。
CA3亚区展现出截然相反的空间编码策略。 功能性成像数据显示，pCA3和dCA3在处理空间信息时存在显著且互补的差异。具体而言，dCA3的位置细胞虽然跨天持续率更高，但其位置野调谐曲线的稳定性却显著低于pCA3（p = 0.0092, 0.029）；同时，两者的种群向量跨天相关性也存在极显著差异（p < 0.001），这表明pCA3产生的是一个更稳定、历时性更强的空间记忆编码，而dCA3的编码则更为动态和灵活。这一功能分工在对环境信息的处理上尤为明显。在新旧环境切换任务中，计算得到的辨别指数（Discrimination Index, DI）直方图显示，dCA3中能够区分不同环境的神经元比例（具有显著DI值的神经元）较pCA3更高（p = 0.047）。并且，基于支持向量机（SVM）的线性解码器，也证实dCA3的群体活动对环境识别的准确率（约0.85）显著高于pCA3（约0.61，p = 0.0011）。这一结果揭示了pCA3泛化环境表征，而dCA3特异性编码情境异同的功能特性。
递归连接是驱动编码差异的因果性因素。 基因操纵实验为“结构决定功能”的因果关系提供了直接证据。当dCA3的VGLUT1被条件性敲除后，该区域神经元的编码特性发生了预期的变化：环境辨别神经元（具有显著DI值的神经元）的比例明显下降，其直方图分布与解码准确率均从dCA3的水平向pCA3的水平趋近（回归分析显示比例随递归水平变化的r值为0.65, p = 0.003）。最为关键的是，种群向量相关性分析发现，扰动后的dCA3在新旧环境之间的活动模式相似性（F vs. N）显著升高，这完全复制了pCA3的低分辨、高稳定特征，而对照组dCA3则在编码上保持了高度的环境特异性。
连接稀疏度塑造了人工网络的编码和存储特性。 计算模型的模拟结果与活体实验相互印证。在训练后的RNN中，密集连接网络衍生的空间调谐细胞（一种类似于位置细胞的人工神经元）比例更高，且拥有更多能够辨别环境的神经元，完美复现了dCA3的特性。而在霍普菲尔德网络模型中，密集网络展现了更强的记忆容量，能够准确分辨更多存储模式；相反，稀疏网络则对高度扭曲的输入具有更强的鲁棒性，能够从噪音中恢复完整记忆，展现出更深且更少的状态吸引盆。这一区别精准地对应了pCA3的记忆稳定性和dCA3的记忆可分性。此外，一系列模拟实验证实，这些能力可以通过调节递归连接水平实现连续的内插。
递归水平调控神经流形的几何维度。 进一步的群体维度分析从理论层面统一了上述发现。无论是在活体数据还是计算模型模拟中，密集连接的神经网络均展现出更低的神经流形维度。这一几何特性使得dCA3的神经活动被约束在更紧凑的子空间内，有利于在特定维度上分离不同的环境表征，而pCA3的更高维活动空间则赋予其更强的泛化能力。跨条件泛化性能（CCGP）分析揭示的这种维度-泛化关系并非单一规则，而是依赖于编码的任务变量，例如位置或情境。
本研究得出了明确结论：海马CA3亚区沿横轴的递归连接梯度，是组织其互补性空间编码策略的核心结构性因素。pCA3的低递归连接使其偏向于产生稳定的、跨情境泛化的空间地图，适合编码和提取已建立的记忆；而dCA3的高递归连接则赋予其动态的、对新环境高度特异的编码能力，更适合灵活编码和分辨新的情境记忆。
这一发现深化了我们对海马体微环路如何支撑高级认知功能的理解。其科学价值在于，它不仅揭示了一种从微环路结构到宏观计算功能的映射机制，还为“记忆如何在稳定性和灵活性之间取得平衡”这一经典问题提供了具体的神经实现方案。虽然当前的应用价值主要体现在基础研究层面，但其揭示的计算原理——即通过调节递归连接稀疏度来调整网络的泛化-辨别特性——对开发更具鲁棒性和自适应能力的人工神经网络架构具有潜在的理论指导意义。
本文的主要亮点集中在三个方面：第一，发现了CA3亚区编码策略的功能梯度：首次系统性地描绘了沿CA3横轴从稳定编码到动态编码的功能谱系；第二，建立了“连接-编码”的因果关系：通过特异性的基因操纵，直接证明了兴奋性递归连接强度是决定不同亚区采取何种空间和情境编码策略的核心变量；第三，实现了多层次的机制解析：通过整合活体成像、基因干扰和多种计算模型，将单细胞编码属性、宏观种群向量相关性与神经流形的内在维度联系起来，提供了一个从结构到计算的整体性理论框架。