本综述性论文《safety of gadoterate meglumine: a review of 35 years of clinical use and more than 170 million doses》发表于《Investigative Radiology》期刊2025年第60卷11期。作者为Imran Shahid、Joëlle Morvan、Elisabeth Darmon-Kern、Frantz Hebert、Eric Lancelot及Philippe Bourrinet，均来自法国古博（Guerbet）公司。论文的主题是对磁共振成像（MRI）对比剂——钆特酸葡甲胺（gadoterate meglumine，商品名Dotarem等）长达35年临床应用、超过1.7亿次给药的安全性进行全面回顾与评估。文章通过对已发表文献及药物警戒数据的系统性分析，聚焦于当前钆基对比剂（Gadolinium-Based Contrast Agents, GBCAs）相关的几个主要安全性问题，旨在清晰呈现钆特酸葡甲胺的安全特性。

论文的首要观点是，钆特酸葡甲胺在超过35年的广泛临床应用中显示出卓越的总体安全性。这一结论基于对大量临床研究、上市后监测（Postmarketing Surveillance, PMS）研究以及全球药物警戒数据的综合分析。作者回顾了钆特酸葡甲胺超过50项从I期到IV期的临床开发项目，涉及3491名受试者，包括儿科患者和肾功能不全患者。此外，10项PMS研究共纳入了220,353名患者。综合数据显示，总体药物不良反应（Adverse Drug Reactions, ADRs）发生率为0.25%，严重ADR发生率为0.008%。来自制药公司药物警戒部门的数据（截至2024年2月）估计，在所有暴露患者中，ADR的发生率约为每10万患者8例。这些数据强有力地支持了钆特酸葡甲胺在日常临床实践中具有良好的获益/风险比的结论。论文特别指出，钆特酸葡甲胺是全球最常用的GBCA之一，在欧洲更是占据首位（占GBCA使用的49%），其庞大的使用基数（超过1.7亿剂次）为评估其安全性提供了坚实的数据基础。

论文的第二个核心观点是，钆特酸葡甲胺引起超敏反应（Hypersensitivity Reactions, HSRs）的风险极低，且严重反应罕见。作者通过文献检索，确定了17项报告了HSRs发生率的研究，共涉及437,369次钆特酸葡甲胺给药。报告的发生率范围在<0.01%至0.58%之间。大规模PMS研究提供了更精确的数据：在德国的一项PMS研究中，HSRs发生率低于0.01%；在一项大型国际SECURE研究中，发生率为0.05%。绝大多数报告的HSRs病例为荨麻疹或瘙痒等轻度反应。尽管有极少数严重过敏性休克的报告，但患者经治疗后均完全康复。多项大型回顾性研究也提供了类似数据，例如一项韩国队列研究显示，钆特酸葡甲胺的HSRs发生率为0.08%。药物警戒数据显示，HSRs（包括过敏反应/休克）的发生率低于每10万患者0.35例。论文进一步探讨了HSRs的风险因素，指出既往过敏史、重复暴露于可疑GBCA、以及曾对碘对比剂或GBCA发生反应是主要风险因素。对于有轻度HSRs病史的患者，换用钆特酸葡甲胺被证明可以降低后续反应的发生率。这些详实的数据表明，钆特酸葡甲胺引发HSRs的风险是可预测且可控的，符合或优于GBCA类药物的整体安全预期。

论文的第三个主要观点是，迄今为止，没有确切、非混杂（unconfounded）的肾源性系统性纤维化（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）病例与钆特酸葡甲胺的使用相关联。NSF是一种与某些GBCA（主要是线性结构GBCA）相关的罕见但可能危及生命的疾病，尤其见于晚期肾病患者。本综述纳入了9项研究，涉及18,287名处于不同阶段的慢性肾病患者，随访时间从至少3个月到数年不等。结果显示，仅有一份可疑的NSF报告可能与钆特酸葡甲胺有关，但该病例在诊断上不符合NSF的临床病理学评分标准（Girardi score），并且患者还曾接受过另一种未指明的GBCA，因此因果关系被判定为“可疑”。其他所有研究均未发现与钆特酸葡甲胺相关的NSF病例。制药公司收到的药物警戒报告中，虽有提及钆特酸葡甲胺的NSF病例，但经确认的7例均为多药报告（即患者使用过多种GBCA），且所有单药报告病例的诊断均不明确或不符合NSF标准。作者引用文献指出，几乎所有单药NSF病例都与线性GBCA相关。自监管机构发布警告后，NSF的总体发病率已大幅下降。综述证据表明，作为一种大环（macrocyclic）结构的GBCA，钆特酸葡甲胺在肾功能不全患者中诱发NSF的风险极低，这为其在广泛患者群体（包括肾损伤患者）中的使用提供了关键的安全性保障。

论文的第四个核心观点是，关于钆在脑部的沉积，现有证据表明钆特酸葡甲胺即使多次给药也极少导致脑部信号强度显著增加，且未观察到与之相关的临床症状。近年来，钆在脑部（如齿状核、苍白球）的沉积成为一个安全关注点。本综述分析了21项主要研究，共涉及1252名患者。绝大多数研究（17项）未显示重复暴露于钆特酸葡甲胺（最多达53次）后深部脑区信号强度有统计学意义的显著增加。少数几项研究（4项）报告了特定亚组（如多发性硬化患者、接受多次乳腺MRI检查的健康女性、部分儿科患者）在重复暴露后出现信号强度增加。然而，这些信号变化在多数情况下非常微小，肉眼难以在影像上察觉，并且论文强调，这些影像学发现并未与任何临床神经系统症状或功能障碍建立因果关系。此外，作者指出，在多发性硬化患者等特定人群中观察到的信号变化，可能与疾病本身引起的血脑屏障通透性改变有关，而非仅归因于对比剂。药物警戒数据也未发现与钆沉积相关的临床伤害证据。欧洲放射学会等专业机构也指出，目前没有证据表明脑内钆沉积会导致临床疾病。因此，综述认为，虽然极微量钆可能在某些情况下滞留，但使用钆特酸葡甲胺相关的临床风险极低。

论文的第五个观点涉及“钆沉积病”（Gadolinium Deposition Disease, GDD）或“钆暴露相关症状”（Symptoms Associated with Gadolinium Exposure, SAGE）。作者指出，GDD是一个尚未被科学证实的临床实体，而SAGE是一个更中立的描述性术语。综述中引用的8项相关研究多为调查问卷、小样本量研究或自发报告事件分析，均未能建立起钆特酸葡甲胺暴露与所报告症状（如疼痛、皮肤改变）之间的因果关系。一项大型队列研究分析显示，肾功能状态和对比剂暴露并不影响慢性止痛药的使用率。一项基于药物警戒数据库的分析表明，SAGE报告在钆特酸葡甲胺中的风险显著低于线性GBCA。论文强调，由于缺乏因果关系的证据，将这些症状直接归因于GBCA（尤其是钆特酸葡甲胺）是不恰当的。这澄清了公众和部分医疗从业者可能存在的误解，将科学证据与患者的主观报告进行了区分。

本综述的学术价值和意义重大。首先，它是对一种已上市超过35年、使用量巨大的关键诊断药物安全性最全面、最系统的回顾之一。其数据来源广泛，包括临床试验、上市后研究、大规模真实世界观察性研究以及国际药物警戒数据库，证据层次丰富，结论可信度高。其次，它针对当前医学界和公众最关注的GBCA安全性热点问题——超敏反应、NSF和钆沉积，进行了逐一、细致的梳理和解答，提供了基于海量数据的权威见解。这对于指导放射科医师、临床医生安全、合理地使用钆特酸葡甲胺具有重要的实践指导意义，有助于减轻不必要的顾虑，确保患者获得必要的影像学诊断获益。再者，论文通过严谨的数据分析，厘清了“钆沉积”这一影像学发现与“临床疾病”之间的本质区别，强调了缺乏临床相关性证据的重要性，这对于推动该领域的理性科学讨论和未来的研究方向具有贡献。最后，作为由该药品研发生产企业科学家主导的综述，它基于完整的内部和外部数据，展现了制药公司对其产品长期安全性的持续监测与透明化沟通的责任，增强了医疗界对其产品安全性的信心。这篇综述以详实的数据和客观的分析，巩固了钆特酸葡甲胺作为一种高效、安全的宏环状MRI对比剂的地位，并为其在包括肾功能不全患者在内的广泛人群中的持续应用提供了强有力的安全性背书。